Аспекты рейнина: Признаки Рейнина и малые группы: квадры и клубы

Признаки Рейнина и малые группы: квадры и клубы

В середине 80-ых годов, после открытия модели А создательница соционики А. Аугустинавичюте обнаружила, что некоторые группы ТИМов имеют между собой общие признаки, не связанные напрямую с дихотомиями Юнга. Математик Григорий Рейнин сформулировал формальные правила вывода этих признаков, в результате чего они и получили его имя.

Всего существует 15 признаков Рейнина, причем они условно группируются по порядкам от первого до четвертого. Признаками первого порядка являются дихотомии Юнга, признаки более высоких порядков называются дополнительными (и зачастую когда говорят «признаки Рейнина», имеют в виду только их). Признаки более высоких порядков образуются так: берется то количество признаков первого порядка, которое соответствует порядку, и к ним применяется операция взаимоисключающего ИЛИ (XOR). Иными словами, к первому полюсу нового признака будут отнесены те ТИМы, у которых оба исходных признака относятся к первым полюсам дихотомий, либо наоборот, оба – ко вторым, а смешанные варианты будут отнесены ко второму полюсу нового признака.

Например, возьмем дихотомии логика/этика и интуиция/сенсорика. Признак второго порядка на их основе получил название демократизм/аристократизм, при этом демократизм будет у ТИМов с признаками логик-интуит и этик-сенсорик, тогда как ТИМы с признаками этик-интуит и логик-сенсорик относятся к полюсу аристократизм.

Признаки первого порядка (базис Юнга)

• Логика/этика
• Интуиция/сенсорика
• Экстраверсия/интроверсия
• Иррациональность/рациональность

Признаки второго порядка

• Демократизм/аристократизм = Логика/этика * Интуиция/сенсорика
• Уступчивость/упрямство = Логика/этика * Экстраверсия/интроверсия
• Беспечность/предусмотрительность = Интуиция/сенсорика * Экстраверсия/интроверсия
• Конструктивизм/эмотивизм = Логика/этика * Иррациональность/рациональность
• Тактика/стратегия = Интуиция/сенсорика * Иррациональность/рациональность
• Статика/динамика = Экстраверсия/интроверсия * Иррациональность/рациональность

Признаки третьего порядка

• Позитивизм/негативизм = Логика/этика * Интуиция/сенсорика * Экстраверсия/интроверсия
• Процесс/результат = Логика/этика * Интуиция/сенсорика * Иррациональность/рациональность
• Весёлость/серьёзность = Логика/этика * Экстраверсия/интроверсия * Иррациональность/рациональность
• Рассудительность/решительность = Интуиция/сенсорика * Экстраверсия/интроверсия * Иррациональность/рациональность

Признак четвертого порядка

• Квестимность/деклатимность = Логика/этика * Интуиция/сенсорика * Экстраверсия/интроверсия * Иррациональность/рациональность

Смысловое наполнение признаков было изучено позже экспериментальным путем, в частности, путем наблюдений и опросов представителей ТИМов, относящихся к различным группам и сравнения их ответов. Появление признаков Рейнина значительно расширило возможности типирования, так как появилась возможность выдвинуть или проверить версию ТИМа через дополнительные признаки, если дихотомии базиса Юнга не дают однозначной определенности. Таблицу признаков Рейнина для всех ТИМов и описание их смыслового наполнения можно посмотреть на сайте REININ.RU.

 Следует отметить, что не все соционические школы и направления признают признаки Рейнина. Причин этому несколько:

1. Неправильное понимание на методологическом уровне, что такое признаки Рейнина вообще (в частности, вместо поиска общих черт у ТИМов начинают, наоборот, искать особенности проявления признака у каждого ТИМа, например, «особенности аристократизма у ЭИЭ-Гамлета», естественно, не находят и в результате объявляют сами признаки не существующими).
2. Непонимание того, что из математического равноправия признаков не следует равноправия в плане смыслового наполнения, а так же того, что как и базовые дихотомии, признаки у конкретного человека могут иметь разную степень выраженности.
3. Различия в толковании смыслового наполнения признаков в разных соционических школах.

Кроме того, среди начинающих социоников распространенной ошибкой является буквальное понимание названий признаков, которые на самом деле весьма условны и служат преимущественно для удобства их запоминания.

Также важно отметить, что не все признаки подходят для всех видов типирования. Так, например, признаки правость/левость и тактика/стратегия затруднительно надежно определять по соционической анкете, так как на ответы будет сильно влиять восприятие человеком себя и влияние психософского типа, но вполне можно увидеть при непосредственном наблюдении за человеком. Признак квестимность/деклатимность может быть хорошо виден при живом общении или в мессенджерах (программах текстового общения в реальном времени, например, ICQ, Jabber, Skype), но искажается при заполнении анкеты или типировании по блогу или статье ввиду того, что там сам по себе предполагается деклатимный стиль изложения. А вот признак негативизм/позитивизм в письменном изложении увидеть проще, чем при личном общении.

Кроме признаков Рейнина существуют так же малые группы Рейнина. Каждая разновидность малых групп представляет собой 4 группы, в каждой из которых содержится по четыре ТИМа. Образуются они так: выбирается два признака Рейнина и каждой их возможной комбинации сопоставляется одна из групп данной разновидности. Так же, как и у признаков Рейнина, смысловое наполнение групп изучается экспериментально (или делаются попытки вывести его из наполнения признаков, на основе которых группа сформирована), но на данный момент оно изучено далеко не для всех групп (а для некоторых групп, возможно, его и вовсе не существует).

С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие разновидности малых групп: квадры, клубы (так же называются установками на вид деятельности) и кольца ревизии.

Квадры – это группы ТИМов с одинаковыми аспектами в блоках Эго и СуперИд, то есть с одинаковыми соционическими ценностями. ТИМы из одной квадры обладают наилучшей совместимостью: из-за схожего видения мира общаться оказывается легко и комфортно, очень просто найти общие интересы и темы для разговора. Иногда говорят также и об общих квадральных ценностях во внесоционическом понимании этого слова, но тут следует помнить, что соционика – это учение об информационном метаболизме, а вопрос ценностей лежит в области применения психософии. Формально квадры определяются как комбинации признаков рассудительный/решительный и демократизм/аристократизм.

Соционические клубы (так же часто называются «установками на вид деятельности») – малые группы с одинаковыми аспектами в сильных блоках Эго и Ид. Такие группы наилучшим образом подходят для проведения «мозгового штурма» или просто обсуждения для решения какой-то конкретной задачи (если, конечно, она лежит в области сильных функций данного клуба), так как участники группы имеют возможность увидеть ее с самых разных сторон. Формально клуб представляет собой комбинацию признаков «демократизм/аристократизм» и «логика/этика».

Ревизные кольца – группы, в каждой из которых один ТИМ является подревизным другого и ревизором третьего, а с четветым находится в отношениях СуперЭго. Несмотря на то, что отношения ревизии могут быть весьма некомфортными, у всех ТИМов ревизного кольца одинаковый тип мышления, что позволяет каждому из его участников так преобразовывать информацию, чтобы донести ее до следующего в понятной ему форме. В результате ревизное кольцо оказывается структурой, хорошо подходящей для совместной долгосрочной работы, которая позволяет использовать в равной мере все четыре соционических аспекты своего ментального кольца. Формально ревизные кольца определяются как комбинация статики/динамики и правости/левости.

Далее рекомендуем:

Вернуться к введению в соционику

Признаки Рейнина | Соционика и другие типологии

• Skip to content

Фильтр по заголовку 

Количество строк:   5101520253050100Все

1	Алгоритм построения аспектов (Ефремов)	admin	4951
2	Аспекты общего типа (Ефремов)	admin	2649
3	Беспечность — предусмотрительность (Аушра)	admin	6781
4	Беспечность — предусмотрительность (Стратиевская) — Часть 1	admin	5974
5	Беспечность — предусмотрительность (Стратиевская) — Часть 2	admin	8413
6	Беспечность — предусмотрительность (Стратиевская) — Часть 3	admin	6468
7	Беспечность — предусмотрительность (Стратиевская) — Часть 4	admin	2285
8	Беспечность — предусмотрительность (Стратиевская) — Часть 5	admin	5017
9	Векторная модель интертипных отношений (Ефремов) — Часть 2	admin	4346
10	Векторная модель интертипных отношений (Ефремов) — Часть 1	admin	4468
11	Вероятностное типирование с помощью признаков Рейнина (Касюков)	admin	4400
12	Весёлость — серьёзность (Аушра)	admin	5181
13	Весёлость — серьёзность (Стратиевская) — часть 1	admin	5827
14	Взаимозависимость признаков Рейнина (Осипов)	admin	6466
15	Вступление (Аушра)	admin	4296
16	Группа биполярных признаков (Рейнин)	admin	3556
17	Демократия — аристократия (Аушра)	admin	5414
18	Дискуссия о признаках Рейнина	admin	3964
19	Дихотомические разбиения социона (Ефремов)	admin	3583
20	Дихотомическое разбиение аспектов (Ефремов)	admin	3858
21	Дуализирующие признаки (Аушра)	admin	7805
22	Информация о конференциях	admin	2615
23	К вопросу о критике признаков Рейнина (Саенко)	admin	2353
24	Калькулятор Девяткина (Девяткин)	admin	3926
25	Калькулятор Морозова-Прошкина	admin	7337
26	Квестимность — деклатимность (Аушра)	admin	6576
27	Квестимность — деклатимность (Трехов)	admin	2939
28	Квестимность – деклатимность (Девяткин, Клеопов)	admin	3307
29	Квестимы. «Знаки судьбы» и альтернативные ниши (Стратиевская)	admin	2648
30	Конструктивизм — эмотивизм (Аушра)	admin	6913
31	Конференция НИИ соционики	admin	3222
32	Краткие описания Рейнина (Рейнин)	admin	3140
33	Краткое описание признаков Рейнина (Прокофьева)	admin	9947
34	Левые (результат) — правые (процесс) (Аушра)	admin	6299
35	Математическое представление интертипных отношений (Гут)	admin	4318
36	Обобщенная соционика (Ефремов)	admin	1996
37	Определение ТИМа Аркадия Стругацкого по признакам Рейнина (Засед)	admin	3187
38	Ответ на статью «Мифы признаков Рейнина» (Хрулёв)	admin	3949
39	Ответ на статью «О смысловом содержании признаков Рейнина» (Рейнин)	admin	1788
40	Отношения Рейнина (Лытов)	admin	5214
41	Отношения Рейнина: как из 16 сделать 81 (Лытов)	admin	4091
42	Позитивизм — негативизм (Аушра)	admin	4706
43	Позитивизм — негативизм (Стратиевская) — Часть 1	admin	10302
44	Позитивизм — негативизм (Стратиевская) — Часть 2	admin	4110
45	Позитивизм — негативизм (Стратиевская) — Часть 3	admin	4433
46	Признак Рейнина «Правые – левые» (Маркетова, Князев)	admin	3877
47	Признаки или «призраки»? (Лытов)	admin	2399
48	Признаки Рейнина	admin	6715
49	Признаки Рейнина для аспектов и ТИМов (Трехов)	admin	5403
50	Признаки Рейнина и коммуникативные уровни (ШГС)	admin	3450
51	Признаки Рейнина и модель «Т» (Таланов)	admin	1964
52	Признаки Рейнина с точки зрения математики (Хрулёв)	admin	2921
53	Признаки Рейнина: вопросы и ответы (Лытов)	admin	7228
54	Признаки Рейнина: что миф, а что реальность (Трехов)	admin	3504
55	Признаков Рейнина не существуют? (Таланов)	admin	6251
56	Рассудительность — решительность (Аушра)	admin	4404
57	Рассудительность — решительность (Стратиевская) — Часть 1	admin	7594
58	Рассудительность — решительность (Стратиевская) — Часть 2	admin	3243
59	Рассудительность — решительность (Стратиевская) — Часть 3	admin	2698
60	Рассудительность — решительность (Стратиевская) — Часть 4	admin	4069
61	Резюме (Аушра)	admin	1990
62	Соотношение внутреннего и внешнего силового баланса между квестимом и деклатимом (Стратиевская)	admin	3110
63	Социон как группа (Ефремов)	admin	2787
64	Специальные логические функции	admin	5045
65	Статика — динамика (Аушра)	admin	5734
66	Статика — динамика (Чаур)	admin	13693
67	Стремление к тотальному доминированию и другие «приоритетные права» деклатимов (Стратиевская)	admin	3741
68	Существует ли признак “статика-динамика”? (Павлов)	admin	5933
69	Таблицы умножения (Ефремов)	admin	2379
70	Тактика — стратегия (Аушра)	admin	6763
71	Творческий потенциал квестима и деклатима (Стратиевская)	admin	3364
72	Типологический подход к степени измерению степени дифференциации (Рейнин)	admin	1657
73	Типология Юнга как математический объект (Рейнин)	admin	2135
74	Уступчивость — упрямство (Аушра)	admin	5607
75	Уступчивость — упрямство (Стратиевская)	admin	13770
76	Экспериментальное исследование признаков Рейнина (Таланов)	admin	5138

Биохимия, Ренин — StatPearls — Книжная полка NCBI

Кентаро Трераттанавонг; Цзятонг (Стивен) Чен.

Информация об авторе и организациях

Последнее обновление: 2 февраля 2022 г.

Введение

Ренин представляет собой аспартилпротеазу, высвобождаемую юкстагломерулярными клетками почек в ответ на ощущение низкого артериального давления и почечной перфузии. Он играет важную роль в скорости лимитирующей стадии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), отвечающей за гомеостаз объема крови и среднего артериального давления. Ренин также действует как гормон, связываясь с прорениновыми рецепторами, вызывая увеличение превращения ангиотензиногена в ангиотензин I.[1][2]

Основы

Понимание основных физиологических механизмов ренина требует понимания клеток юкстагломерулярного аппарата, который включает юкстагломерулярные (ЮГ) клетки, клетки плотного пятна и экстрамезангиальные клетки. Клетки JG ответственны за экзоцитоз ренина и имеют сходную структуру с гладкой мускулатурой; это отражается в их расположении в средней оболочке гломерулярных афферентных артериол. Ренин хранится в форме проренина, и расщепление проренина облегчает его превращение в ренин внутриклеточными микросомами. Клетки ЮГ представляют собой специализированные клетки, характеризующиеся крупным ядром с повышенным количеством шероховатого эндоплазматического ретикулума (ГЭР) и аппарата Гольджи, что можно объяснить его повышенной физиологической потребностью в продукции ренина. Они также имеют отличные особенности экспрессии генов по сравнению с другими клетками JGA, что позволяет им играть эндокринологическую и сократительную роль. Клетки Macula densa расположены в дистальном отделе восходящей петли Генле и дистальном извитом канальце и обнаруживают концентрацию натрия в канальцевой жидкости с помощью симпортеров натрия-калия-хлорида. Они необходимы для контроля высвобождения ренина, и его механизм описан ниже. Напротив, роль экстрамезангиальных клеток относительно неизвестна; однако исследователи постулируют, что они играют роль в секреции эритропоэтина.

Существует три основных механизма, запускающих высвобождение ренина [5]:

1. Барорецепторное обнаружение снижения почечного перфузионного давления.

2. Плотное пятно обнаружение снижения содержания натрия в почечных канальцах, вызывающего высвобождение сосудорасширяющих соединений, таких как простагландин и оксид азота, для увеличения клубочкового кровотока и запуска высвобождения ренина соответственно.

3. Активация бета-1 адренорецепторов через повышение активности симпатической системы.

После попадания в кровоток ренин действует на ангиотензиноген, гликопептид, непрерывно вырабатываемый печенью, образуя ангиотензин I. У людей из-за непрерывного производства ангиотензиногена в плазме крови присутствует избыток ангиотензиногена, что означает, что превращение в ангиотензин I является лимитирующей стадией в последовательности РААС. Это объясняется зависимостью между числом молекул субстрата и активными центрами фермента. Поскольку существует постоянное количество субстратов (ангиотензиногенов), которые доступны для связывания с активными центрами высвобождаемого ренина, скорость реакции, опосредованной образованием фермент-субстратных комплексов, будет определяться количеством активных центров. (количество ренина).

Ангиотензин I далее расщепляется до ангиотензина II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), расположенного в эндотелии легких и почек. Затем ангиотензин II воздействует на нефрон, увеличивая реабсорбцию натрия и воды за счет сужения афферентных клубочковых артериол и повышения активности натрий-протонного симпортера в проксимальных извитых канальцах почек. Ангиотензин II также вызывает высвобождение альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников, а также антидиуретического гормона (АДГ) из задней доли гипофиза, оба действия которых повышают уровень натрия в сыворотке и общий объем жидкости.[5]

Клеточный

Три внутриклеточных механизма влияют на экспрессию и высвобождение ренина.

1. Циклический GMP (цГМФ) и оксид азота (NO) — NO является известным сосудорасширяющим средством, которое также действует на клетки JG, увеличивая высвобождение ренина. Как и в гладкомышечных клетках, NO действует через индукцию образования внутриклеточного цГМФ, который затем может ингибировать фосфодиэстеразу. Затем фосфодиэстераза нарушает распад цАМФ, вызывая высвобождение ренина. С другой стороны, цГМФ также может подавлять секрецию ренина за счет активации протеинкиназы II типа. Однако важно отметить, что текущие исследования показывают, что цГМФ оказывает как ингибирующее, так и стимулирующее действие на высвобождение ренина. Степень, в которой он влияет на высвобождение ренина, еще предстоит понять.[5][6]

2. Ионы кальция — Ионы кальция также контролируют высвобождение ренина; они ответственны за петлю отрицательной обратной связи, вызываемую последующими продуктами РААС, такими как ангиотензин II и антидиуретический гормон. Эти продукты повышают концентрацию кальция в клетках JG, что препятствует высвобождению ренина. Это называется «парадоксом кальция», поскольку экзоцитоз внутриклеточных секреторных пузырьков обычно стимулируется в присутствии повышенного внутриклеточного кальция. Исследователи предполагают, что это связано с ингибированием кальцием аденилатциклаз AC5 и AC6.

3. Циклический АМФ (цАМФ) — цАМФ является ключевым вторичным мессенджером, участвующим в передаче клеточного сигнала, участвующего в активации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Активация GPCR запускает превращение аденозинтрифосфата в цАМФ, который затем действует на протеинкиназу А, которая дополнительно фосфорилирует основные белки, участвующие в экспрессии белков, такие как факторы транскрипции.[5][8]

Молекулярный

Ренин представляет собой аспартилпротеазу. Его ген расположен на хромосоме 1, содержащей десять экзонов и девять интронов. Ген отвечает за экспрессию 406 аминокислот, включая пре- и про-сегменты, состоящие из 20–23 и 43–47 аминокислот соответственно. Первоначально ренин синтезируется из пре-про-ренина. После экспрессии пре-про-ренина из рибосом RER немедленно происходит расщепление пре-сегмента литическими ферментами с образованием про-ренина. После стимуляции проренин затем переносится в тельце Гольджи, где он расщепляется и превращается в ренин в рамках подготовки к экзоцитозу через секреторные везикулы. [5][9]]

Тестирование

Уровни ренина в плазме могут быть важным диагностическим тестом для выявления гипертензии, вызванной гиперальдостеронизмом. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, например с синдромом Конна, уровень ренина будет низким, а уровень альдостерона повышенным. Напротив, у пациентов с вторичным гиперальдостеронизмом, например, при застойной сердечной недостаточности, повышается уровень как ренина, так и альдостерона.

Клиническое значение

Ренин является важным и эффективным физиологическим регулятором объема крови; однако он также играет важную роль в патогенезе различных состояний. Важным условием, на которое следует обратить внимание, является артериальная гипертензия. Из-за гиперактивации и гиперэкспрессии ренина из клеток JG организм удерживает слишком много жидкости, что приводит к увеличению объема крови и артериального давления. Например, при наличии атеросклеротического стеноза почечных артерий почки могут ошибочно воспринимать снижение почечной перфузии, неадекватно высвобождая ренин, несмотря на то, что у пациента физиологически нормальный жидкостный статус, что может привести к ускоренной артериальной гипертензии. Текущие методы фармакологического лечения гипертонии первой линии в таких условиях включают ингибирование РААС. Примеры включают ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые действуют на более поздних этапах каскада, подавляя физиологические последствия сверхактивации РААС. Эти препараты очень эффективны, но их действие также ограничено из-за ингибирования последующих реакций после высвобождения ренина. Хотя ингибиторы АПФ успешно ингибируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, они не влияют на ренин — это означает, что уровни ренина в конечном итоге будут увеличиваться в качестве компенсации эффекта этих препаратов, что подразумевает возможный и неизбежный возврат гипертензии.

Эти потенциальные побочные эффекты являются результатом промежуточного ингибирования РААС, которое устраняется с помощью нового поколения антигипертензивных средств, называемых прямыми ингибиторами ренина (DRI). Они играют важную роль в лечении артериальной гипертензии, напрямую блокируя скорость-лимитирующий этап РААС. Ингибируя ренин, можно ингибировать все молекулы дальше по каскаду, включая высвобождение ангиотензина I, ангиотензина II, альдостерона и АДГ. Примером является алискирен, который FDA одобрило в 2007 году для использования в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипертензивными препаратами. Однако из-за подавляющего отсутствия доказательств и экономической эффективности по сравнению с ингибиторами АПФ он не является препаратом первой линии.

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Нгуен Г., Деларю Ф., Буркле С., Бужир Л., Гиллер Т., Сраер Д.Д. Ключевая роль рецептора ренина / проренина в продукции ангиотензина II и клеточных реакциях на ренин. Джей Клин Инвест. 2002 г., июнь; 109 (11): 1417-27. [Бесплатная статья PMC: PMC150992] [PubMed: 12045255]

2.

Скотт Б. Б., МакГихан Г.М., Харрисон Р.К. Разработка ингибиторов аспартилпротеазы ренина для лечения артериальной гипертензии. Curr Protein Pept Sci. 2006 г., июнь; 7 (3): 241–54. [PubMed: 16787263]

3.

Перссон П.Б. Ренин: происхождение, секреция и синтез. Дж. Физиол. 2003 01 ноября; 552 (часть 3): 667-71. [Бесплатная статья PMC: PMC2343457] [PubMed: 12949225]

4.

Fountain JH, Lappin SL. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 18 июня 2022 г. Физиология, ренин-ангиотензиновая система. [В паблике: 29261862]

5.

Спаркс М.А., Кроули С.Д., Герли С.Б., Мироцу М., Коффман Т.М. Классическая ренин-ангиотензиновая система в физиологии почек. сост. физиол. 2014 июль;4(3):1201-28. [Статья бесплатно PMC: PMC4137912] [PubMed: 24944035]

6.

Wagner C, Pfeifer A, Ruth P, Hofmann F, Kurtz A. Роль цГМФ-киназы II в контроле секреции и экспрессии ренина . Джей Клин Инвест. 1998 г., 15 октября; 102 (8): 1576-82. [Бесплатная статья PMC: PMC509008] [PubMed: 9788971]

7.

Grünberger C, Obermayer B, Klar J, Kurtz A, Schweda F. Кальциевый парадоксон высвобождения ренина: кальций подавляет экзоцитоз ренина путем ингибирования кальций-зависимых аденилатциклаз AC5 и AC6. Цирк Рез. 2006 24 ноября; 99 (11): 1197-206. [PubMed: 17068292]

8.

Райт П.Т., Шобесбергер С., Горелик Дж. Изучение фармакологии GPCR/цАМФ с точки зрения клеточной структуры. Фронт Фармакол. 2015;6:148. [Бесплатная статья PMC: PMC4505077] [PubMed: 26236239]. Claes K, Lerut E, Fryns JP, Hart PS, Hart TC, Adams JN, Pawtowski A, Clemessy M, Gasc JM, Gübler MC, Antignac C, Elleder M, Kapp K, Grimbert P, Bleyer AJ, Kmoch S. Доминантный ренин генные мутации, связанные с ранним началом гиперурикемии, анемии и хронической почечной недостаточности. Am J Hum Genet. 2009 г., август; 85 (2): 204-13. [Бесплатная статья PMC: PMC2725269] [PubMed: 19664745]

10.

Джейкобс Т.Ф., Солсбери Б.Х., Террелл Дж.М. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 2 мая 2022 г. Алискирен. [PubMed: 29939645]

11.

Wal P, Wal A, Rai AK, Dixit A. Aliskiren: Перорально активный ингибитор ренина. Дж. Фарм Биологически активная наука. 2011 Апрель; 3 (2): 189-93. [Статья бесплатно PMC: PMC3103912] [PubMed: 21687346]

12.

Sen S, Sabırlı S, Ozyiğit T, Uresin Y. Aliskiren: обзор данных об эффективности и безопасности с акцентом на прошлые и недавние клинические испытания. The Adv Chronic Dis. 2013 сен;4(5):232-41. [Бесплатная статья PMC: PMC3752183] [PubMed: 23997927]

Некоторые аспекты ренин-ангиотензиновой системы у пациентов, находящихся на гемодиализе — Полный текст — Исследование почек и артериального давления 2015, Vol. 40, No. 6

Понимание ренин-ангиотензиновой системы (РАС) значительно изменилось за последнее десятилетие. Ренин, ангиотензинпревращающий фермент (ACE), ангиотензин II (Ang II) и рецепторы Ang II являются основными компонентами РАС. Недавние исследования определили ось рецепторов ACE2/Ang 1-7/Mas, которая контррегулирует классический RAS. Во многих исследованиях изучалось влияние РАС на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек (ХБП). Кроме того, во многих исследованиях зафиксировано повышение уровня АПФ у пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), что вызывает опасения по поводу негативного влияния активации РАС на прогрессирование почечной недостаточности. Повышенный уровень АПФ повышает уровень ангиотензина II, что приводит к сужению сосудов и пролиферации клеток. Стимуляция Ang II симпатической системы приводит к почечным и сердечно-сосудистым осложнениям, которые являются вторичными по отношению к неконтролируемой гипертензии. В этом обзоре представлен обзор RAS, оцениваются новые исследования роли ACE2 в диализе и рассматриваются данные о потенциально более эффективных методах лечения пациентов, перенесших гемодиализ. Дальнейшее понимание роли АПФ и АПФ2 у пациентов с БХ может помочь в разработке таргетной терапии, замедляющей прогрессирование ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний.

Введение

В 1898 году Роберт Тигерштедт и его ученик Пер Бергман из Каролинского института в Швеции наткнулись на монументальное открытие, которое навсегда изменило наше представление о контроле почечной гемодинамики. Они идентифицировали молекулу из почечной ткани кролика, повышающую кровяное давление у нефрэктомированных животных [1], и назвали это вещество «ренин» в честь органа, из которого оно было получено. Это открытие привело к широкому поиску дополнительных соединений со сходными характеристиками и, в конечном итоге, к полному выяснению ставшей уже классической ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Наше понимание этой системы значительно расширилось после этих ранних открытий. Теперь мы знаем, что локальные пути РАС существуют в различных тканях, а также в почках, и это еще больше усложняет схемы лечения пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [2]. Более того, ренин может активировать локальные системы РАС, связываясь со своим рецептором в отдельных тканях [3]. Кроме того, исследования различных рецепторов ангиотензина II (Ang II) показали, что Ang II может оказывать положительное и отрицательное влияние на кровообращение [4]. Совсем недавно открытие ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) привело к изучению его контррегуляторной роли по сравнению с АПФ [5,6].

Эти успехи в фундаментальных исследованиях сопровождались разработкой препаратов, ингибирующих РАС, которые могут улучшить результаты лечения пациентов благодаря ингибированию некоторых болезненных процессов. Например, многоцентровое проспективное обсервационное исследование Yamamoto et al. показали, что пациенты на гемодиализе, которые использовали ингибиторы АПФ (ИАПФ) и блокаторы рецепторов альдостерона (БРА), имели более низкую частоту госпитализаций, связанных с переломами [7]. Лекарства, ингибирующие РАС, оказывают большое влияние на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, Ikeda et al. показали, что у пациентов с ХБП 5-й стадии, получавших БРА, была более низкая распространенность застойной сердечной недостаточности (ЗСН) [8], а Tang et al. показали, что пациенты с сердечной недостаточностью, находящиеся на длительном гемодиализе (ГД), снижали общую и сердечно-сосудистую смертность, когда им применялась блокада РАС с помощью терапии иАПФ и/или БРА [9].]. Интересно, что ретроспективное когортное исследование пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 45% или менее (n = 45) показало, что только 31% получали ИАПФ и только 9% получали БРА [10]. Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование Cice et al. показали, что добавление телмисартана (БРА) к ИАПФ снижает смертность от всех причин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с ФВ ЛЖ 40% или менее, которые находились на ГД [11]. Кроме того, ретроспективное когортное исследование Shireman et al. показали, что использование антигипертензивных препаратов, в том числе иАПФ или БРА, снижает скорректированные коэффициенты риска смертности у пациентов с БХ [12].

Хотя терапия, ингибирующая РАС, обеспечивает важные преимущества для пациентов на ГД, она также имеет негативные побочные эффекты. Например, гиперкалиемия связана с терапией иАПФ и БРА из-за последующего воздействия на альдостерон, который обычно увеличивает поглощение натрия за счет калия. Интересно, что Хан и др. показали, что применение иАПФ и/или БРА не увеличивает риск гиперкалиемии у пациентов на поддерживающем ГД [13]. РАС также играет важную роль в секреции эритропоэтина. Влахакос и др. продемонстрировали, что РАС стимулирует секрецию эритропоэтина у пациентов с БХ [14]. Кроме того, систематический обзор 29061 пациент Cheungpasitporn et al. показали связь между развитием анемии и приемом препаратов, ингибирующих РАС, в том числе иАПФ и БРА [15].

Возможно, наибольший интерес представляет то, что изменения активности РАС могут влиять на прогрессирование ХБП и ССЗ. Лучано и др. подчеркивают важность витамина D в прогрессировании ХБП, приводя доказательства того, что аналоги витамина D снижают протеинурию за счет подавления активности РАС [16]. Кроме того, многочисленные полиморфизмы генов ренина и АПФ повышают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) [17,18]. Лей и др. показали, что полиморфизмы генов АПФ увеличивают риск ИБС у лиц с сахарным диабетом (СД) II типа [19].] и Като и соавт. продемонстрировали, что полиморфизмы гена АПФ увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с артериальной гипертензией [20].

В начале 1980-х годов многие исследования оценивали обнаружение различных уровней АПФ у пациентов с БХ. Эти исследования (см. ниже и Таблицу 1) дали противоречивые результаты, и объяснения этих результатов в то время были неполными. Данные об активности АПФ у пациентов с БХ остаются ограниченными, но наше растущее понимание сложной природы РАС и ее эффектов при ХБП и ССЗ, как описано выше, оправдывает изучение возможных механизмов этих интересных результатов.

Таблица 1

Первоначальные исследования, в которых измерялись уровни ангиотензинпревращающего фермента в плазме или сыворотке у различных групп пациентов

РАС оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания и остаточную функцию почек. Повышенный уровень АПФ важен, поскольку он повышает уровень ангиотензина II, который способствует прогрессированию ХБП и ССЗ посредством вазоконстрикции и пролиферации клеток. Кроме того, симпатическая активация через Ang II приводит к неконтролируемой гипертензии, которая оказывает негативное влияние на почечную и сердечно-сосудистую системы. Кроме того, повышенный уровень АПФ и повышенный уровень ангиотензина II приводят к секреции альдостерона корой надпочечников. Однако функция и значение альдостерона выходят за рамки этого обзора, и мы сосредоточимся на ренин-ангиотензиновой системе (РАС) и ее значении для пациентов на ГД.

Повышенный уровень АПФ у пациентов, находящихся на гемодиализе

В 1979 г. Patel et al. выполнили одну из первых и наиболее известных оценок уровней АПФ у пациентов с БХ [21]. Они изучили 19 пациентов с ХБП на длительном ГД и 19 контрольных пациентов и обнаружили, что активность АПФ была увеличена у 58% пациентов [21]. Они предположили, что эти повышенные уровни АПФ в сыворотке могут быть вторичными по отношению к увеличению площади легочных сосудов у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку считалось, что АПФ вырабатывается только в легких. В 1982, Муира и др. подтвердили эти результаты, но предложили другой механизм. Они отметили, что активность АПФ у пациентов с ХБП, регулярно получающих ГД, была выше, чем у соответствующего возраста контроля [22], а также обнаружили более высокие уровни АПФ у пациентов, находящихся на ГД более 3 лет, и у пациентов с диабетической нефропатией. Важно отметить, что повышенный уровень АПФ встречается и при СД [23]. Муира и др. не обнаружено зависимости активности ферментов от возраста и пола [22]. Основываясь на исследованиях, в которых сообщается об ускорении атеросклероза у пациентов на поддерживающем ГД, они предположили, что выраженное повреждение эндотелия может привести к повышению уровня АПФ в сыворотке крови у пациентов с ГД, поскольку сосудистые эндотелиальные клетки легких и почек продуцируют большую часть АПФ.

Дополнительные исследования дали аналогичные результаты, но только в некоторых статьях постулировались возможные механизмы. Сильверстайн и др. показали повышенный уровень АПФ в сыворотке у 16 ​​из 48 пациентов без ГБ ( p <0,001), у которых были различные типы ХБП [24]. Они также обнаружили повышенный уровень АПФ в сыворотке крови у 17 из 52 пациентов, получавших поддерживающую ГД ( p <0,001) по сравнению со здоровыми взрослыми людьми из контрольной группы. Нильсен и др. показали, что уровни АПФ в сыворотке увеличились на 14,3% (90–177 p 90–178 < 0,001) у пациентов после 240-минутного сеанса ГД [25]. Они предположили, что повышенный уровень АПФ в сыворотке был обусловлен комплемент-опосредованной секвестрацией лейкоцитов в легочной сосудистой сети, как ранее описано Craddock et al. [26]. Это накопление лейкоцитов приводит к повреждению эндотелия сосудов с интерстициальным отеком и впоследствии к легочным аномалиям, что также постулируется Muira et al. [22]. Ку и др. показали, что уровень АПФ в сыворотке был значительно повышен у пациентов с ХБП через 5 ч после сеанса ГД (9).0177 p < 0,001) [27]. Они предположили, что повышенный уровень АПФ у пациентов с ГД более тесно связан с процедурой ГД, чем с самим заболеванием почек. В поддержку Craddock et al. показали комплемент-опосредованную легочную дисфункцию у пациентов после сеансов ГД [28].

Летиция и др. показали, что пациенты с ХБП на ГД и пациенты, перенесшие трансплантацию почки, имели значительно более высокую активность АПФ в сыворотке, чем здоровые контроли [29]. Активность ренина плазмы (PRA) и альдостерон плазмы (PA) также увеличились после сеанса ГД (9).0177 p < 0,026 и p < 0,044 соответственно). Иитаке и др. также задокументировано повышение PRA у пациентов с HD [30]. Эти повышения PRA вызывают дополнительные опасения относительно негативного воздействия RAS на пациентов с HD. Таким образом, исследования ингибиторов ренина дали многообещающие результаты в отношении контроля этих эффектов у пациентов с БХ. Ишимицу и др. показали, что PRA снижался после введения алискирена (прямого ингибитора ренина), и это сопровождалось умеренным снижением артериального давления [31]. Моришита и др. также продемонстрировали, что применение алискирена ассоциировалось со снижением АД и кардиопротекторными эффектами у пациентов с АГ на длительном ГД [32]. Ито и др. показали, что алискирен и БРА оказывали сходное влияние на контроль АД, но наблюдалось значительное снижение ПРА при приеме алискирена, но не при приеме БРА [33]. Кроме того, Мория и соавт. продемонстрировали, что алискирен улучшает функцию эндотелия сосудов у пациентов, находящихся на гемодиализе [34]. Эти результаты не зависели от антигипертензивного эффекта препарата. Достижения Xiong et al. продемонстрировали важность гена CD38 у мышей для внутриклеточной регуляции продукции ренина [35]. Это исследование дает некоторое представление об этом плохо изученном механизме и может пролить свет на будущие исследования, направленные на разработку более целенаправленных методов лечения для подавления PRA. В целом, эти исследования иллюстрируют важность соответствующей блокады РАС для пациентов, длительно находящихся на ГД.

В отличие от Koo et al., группа Летиции не обнаружила существенных различий в активности АПФ в сыворотке до и после сеанса ГД. Ульрих и др. исследовали экспрессию АПФ в моноцитах пациентов с БХ с сердечно-сосудистыми заболеваниями и контрольной группой с нормальной функцией почек и обнаружили, что у пациентов с БХ была более высокая экспрессия АПФ [36]. Докки и др. сравнили влияние различных мембран диализатора на уровень АПФ в сыворотке и обнаружили, что все протестированные мембраны вызывали одинаковое увеличение АПФ. Они предположили, что повышение АПФ было не столько причиной самой процедуры ГД, сколько вторично по отношению к гемоконцентрации [37]. В таблице 1 обобщены вышеуказанные исследования, в которых изучались уровни АПФ в сыворотке и плазме у различных групп пациентов.

Клинические последствия

Повышение уровня АПФ у пациентов с ГБ и последующее повышение уровня Ang II может способствовать прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности. Пациенты, получающие поддерживающую ГД, часто страдают артериальной гипертензией на исходном уровне, а ультрафильтрация во время процедуры ГД обычно нормализует артериальное давление за счет уменьшения объемной перегрузки. Однако у некоторых пациентов на ГД наблюдается противоположный ответ, и они страдают гипертонией во время или после процедуры ГД. Предыдущие исследования постулировали несколько возможных механизмов этой интрадиализной гипертензии, включая дисбаланс электролитов, отмену антигипертензивных препаратов во время ГД и активацию РАС [38,39].,40,41]. Активация РАС может происходить из-за уменьшения внутрисосудистого объема во время процесса ультрафильтрации ГД [42,43]. Активация RAS приводит к последующему повышению Ang II, и этот фермент может вызывать вазоконстрикцию, задержку соли и воды, опосредованную через альдостерон, и пролиферацию клеток. Кроме того, симпатическая активация происходит, потому что Ang II действует на рецептор Ang II типа 1 (рецептор AT1) в центральной нервной системе, что приводит к увеличению системного сосудистого сопротивления [44]. Таким образом, Ang II способствует гипертензии за счет задержки воды, вазоконстрикции и симпатической активации, что подчеркивает важную роль ингибиторов АПФ в лечении гипертонии у пациентов с БХ. Таким образом, лечение высокого кровяного давления у пациентов с ГБ с повышенным уровнем АПФ может быть особенно сложным, поскольку повышенная активация систем локальной РАС — независимо от первичной РАС — может способствовать развитию устойчивой и трудно поддающейся лечению гипертонии.

Избыток Ang II также может быть вредным для других групп пациентов. Например, повышенный уровень Ang II увеличивает заболеваемость и смертность пациентов с ХСН, несмотря на терапию ингибиторами АПФ [45]. Это указывает на растущую потребность в понимании активации РАС при почечных заболеваниях и сердечно-сосудистых заболеваниях. Активация АПФ в проксимальных канальцах крыс с протеинурией, вероятно, приводит к дальнейшему повреждению почек и прогрессированию почечной недостаточности [46]. Устойчивое прогрессирование почечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с БХ также может быть связано с повышенной протеинурией, поэтому таким пациентам может быть полезна терапия, снижающая протеинурию.

Контррегуляторная роль ACE2

Исследования ACE2 и его роли в RAS привели к открытию многих новых медиаторов классического пути ACE (рис. 1). Следует отметить, что Ang (1-7), образование которого катализируется из Ang II с помощью ACE2, играет большую роль в расширении сосудов путем связывания с рецептором Mas, в отличие от сосудосуживающих эффектов Ang II. В моделях крыс ось ACE2/Ang 1-7/Mas контррегулирует ось рецепторов ACE/Ang II/AT I [47,48].

Рис. 1

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Недавние достижения в нашем понимании системы УЗВ привели к обновленной версии, показанной здесь. Несколько активных метаболитов являются продуктами метаболизма Ang II. ACE2 катализирует образование Ang (1-7) из Ang II (1-8). Ang (1-7) вызывает расширение сосудов через рецептор Mas и проявляет дополнительные эффекты, которые противодействуют эффектам Ang II и классическому пути RAS. Гормоны в синих коробках, рецепторы в розовых коробках, а ферменты не в коробках. Сокращения: PRR: рецептор проренина; Ан: ангиотензин; AT1: рецептор ангиотензина 1; AT2: рецептор ангиотензина 2; IRAP: регулируемая инсулином аминопептидаза; ACE2: ангиотензинпревращающий фермент 2; NEP: нейтральная эндопептидаза; АРА: аминопептидаза А; APB: аминопептидаза B; АПН: аминопептидаза N.

Более поздние исследования оценивали уровни ACE2 у пациентов с почечной недостаточностью. ACE2 превращает Ang II в Ang (1-7) и, следовательно, оказывает благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую и почечную системы за счет индукции вазодилатации, противовоспалительных свойств и предотвращения эндотелиальной дисфункции. Мизуири и др. провели иммуногистохимический анализ тканей почек пациентов с диабетической нефропатией и обнаружили повышенную экспрессию АПФ и сниженную экспрессию АПФ2, что указывает на дополнительный фактор, опосредующий прогрессирование почечной недостаточности и ССЗ [49].]. Ангиано и др. обнаружили снижение уровня АПФ2 в плазме и увеличение циркулирующего АПФ у пациентов с ХБП 3-5 стадии, у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний [50]. Снижение уровня АПФ2 у пациентов с тХПН, находящихся на диализе, может привести к повышению уровня ангиотензина II, поскольку именно АПФ2 отвечает за деградацию ангиотензина II. Сверхэкспрессия ACE2 также может сохранять функцию эндотелия [47], а ось ACE2/Ang 1-7/Mas обладает противовоспалительными свойствами [48]. Модель почечной ишемии/реперфузии острого повреждения почек (ОПП) у крыс показала повышенный почечный Ang II и снижение почечного Ang 1-7, что указывает на возникновение важных физиологических изменений, связанных с RAS, как следствие ОПП [51].

Исторически сложилось так, что оценка классического пути RAS и оси рецепторов ACE/Ang II/AT 1 привела к разработке многочисленных ACEI и ARB, которые могут замедлять прогрессирование почечной недостаточности. Эти методы лечения остаются основными в лечении сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Возможно, дальнейшая оценка и исследование оси ACE2/Ang 1-7/Mas приведет к разработке более эффективных методов лечения этих распространенных заболеваний. Кроме того, особое внимание следует уделять тонкому балансу между осью ACE/Ang II/AT 1 и осью ACE2/Ang 1-7/Mas.

Проводящие пути локальной РАС

Наш обзор роли РАС у пациентов с БХ завершится обсуждением локальной РАС, одного из самых последних открытий в этой области. В настоящее время общепризнано, что сами почки имеют локальную РАС. Хотя печень вырабатывает большую часть ангиотензиногена (Agt), эпителиальные клетки проксимальных канальцев также синтезируют этот гормон, и его можно обнаружить даже в моче [52]. Собирательная трубочка является еще одним источником ренина, а экспрессия ренина связана со стимуляцией Ang II [53,54]. ACE происходит в мембране щеточной каймы проксимального канальца [52]. Таким образом, присутствие этих важных соединений может привести к внутрипочечной продукции Ang II. Эта локальная система может влиять на уровень АПФ в сыворотке (9).0177 т.е. на уровне всего тела) у больных с почечной недостаточностью. Интересно, что исследования показали, что у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, по-прежнему сохраняется повышенная внутрипочечная продукция Ang II. Это указывает на роль других путей в превращении Ang I в Ang II [55]. Внутрипочечная РАС еще полностью не изучена, и роль этой системы у пациентов, перенесших ГД, неизвестна. Необходимо более полное понимание интраренальной РАС, поскольку она может изменять уровни АПФ у пациентов с ХБП, находящихся на поддерживающей ГД.

Заключение

В этой статье мы рассмотрели многочисленные исследования, в которых изучалось влияние повышенного уровня АПФ у пациентов с ХБП, перенесших ГД. Существует несколько возможных объяснений повышенного уровня АПФ в сыворотке у этих пациентов. Например, существующие сопутствующие заболевания, такие как СД и заболевания печени, могут способствовать повышению уровня АПФ у этих пациентов [23,56]. Другая возможность заключается в том, что больная почка выделяет АПФ в сыворотку, хотя доказательств этого недостаточно. Фактически, Патель и соавт. обнаружили, что уровень АПФ в плазме был повышен у пациентов с двусторонней нефрэктомией [21]. Возможно, что повышенный уровень АПФ у пациентов с БХ связан с уменьшением деградации фермента или снижением его экскреции почками. Некоторые из рассмотренных здесь исследований предполагают, что повышенный уровень АПФ может быть связан с влиянием ГД на легочную сосудистую систему через комплемент-опосредованных путей [26,28].

Другая возможность заключается в том, что АПФ повышен у пациентов с ХБП из-за нарушения петли отрицательной обратной связи с помощью Ang II [57]. Возможно, нарушение регуляции механизма отрицательной обратной связи ангиотензина II на ренин в присутствии ХБП может повысить активность РАС и уровни АПФ [58]. Как обсуждалось выше, проренин сам по себе может активировать локальные пути РАС через прорениновые рецептор (PRR) [3]. Эта активация может еще больше повысить уровень АПФ в сыворотке крови вследствие нарушения регуляции механизма отрицательной обратной связи РАС. Внутрипочечный РАС может влиять на уровни АПФ во всем организме из-за аномалий диффузии в пораженной почке, хотя это требует дальнейшего изучения. Эксперименты по иммуноокрашиванию показали повышенную экспрессию АПФ в гломерулярной и почечной сосудистой сети крыс с СД и альбуминурией [59].]. Солер и др. также показали повышенную экспрессию АПФ в почечных сосудах мышей с диабетом [60], а иммуногистохимические исследования у пациентов с инсулиннезависимым СД показали повышенную экспрессию АПФ у пациентов с нефропатией [61].

Важно знать, связано ли повышение АПФ у пациентов с ГД с самим заболеванием почек, процедурой ГД или и тем, и другим. Однако механизмы, лежащие в основе повышения уровня АПФ, вероятно, многогранны и связаны с многочисленными взаимодействиями. Важно понимать эти механизмы, чтобы разработать более эффективные методы лечения, замедлить прогрессирование заболевания и уменьшить тяжесть ХБП и ССЗ у пациентов с ГБ. Хотя РАС ассоциирован с развитием АГ и СД, уровни АПФ/АПФ2 не связаны напрямую с прогрессированием ХБП. Артериальная гипертензия и СД развиваются как следствие множества различных факторов и имеют много потенциальных этиологий. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы дать ответы на эти вопросы и разработать новые вопросы в нашем стремлении лучше понять, лечить и предотвращать эти заболевания. Дальнейшая оценка и определение этих механизмов необходимы в нашем постоянно меняющемся понимании некогда простой РАН, первоначально открытой Тигерштедтом и Бергманом.

Заявление о раскрытии информации

Авторы этого обзора не имеют финансовых или нефинансовых отношений, о которых следует раскрывать.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененного материала требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.