Принцип гомеостаза лежит в основе: 2. Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

Нужна помощь в написании работы?

Узнать стоимость

На заре эволюции жизнь зародилась в водной среде. С появлением многоклеточных организмов клетки утратили связь с внешней средой. Они окружены системой крово- и лимфообращения, по которым питательные вещества поступают из внешней среды, а также удаляются продукты жизнедеятельности.

У многоклеточных организмов возникла возможность поддерживать постоянство состава внутренней среды. Благодаря этому организм сохраняет различные характеристики своей среды (температуру, рН среды…).

Клодом Бернаром (франз. исслед.) был введен термин «гомеостаз» – постоянство внутренней среды организма. Принципы гомеостаза:

1. В основе гомеостаза лежит способность к саморегуляции функции, т.е. отклонение любого параметра гомеостаза является стимулом возвращения его к норме.

Действие t-го фактора организма (озноб)

2. Для сохранения гомеостаза в организме сущ-ет дублирование приспособительных механизмов.

3. Сигнальность об отклонении.

В случае изменения параметров внутренней среды специальные клетки (рецепторы) улавливают это изменение. Импульсы передаются в центральную нервную систему, оттуда сигналы идут к органам-наполнителям и включаются механизмы направленные на сохранение параметров в заданных границах.

Гомеостаз человека отличается от гомеостаза животных. Помимо физиологических механизмов человек использует социальные приспособления (одежда, обувь) для сохранения гомеостаза.

Поможем написать любую работу на аналогичную тему

• Реферат

  Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

  От 250 руб

• Контрольная работа

  Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

  От 250 руб

• Курсовая работа

  Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

  От 700 руб

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему учебному проекту

Узнать стоимость

Поделись с друзьями

• Содержание
• Материалы 5
• Меню

Определение физиологии как науки.

Методы физиологии.

Понятие гомеостаза. Основные принципы гомеостаза.

Уровни структурной и функциональной организации в организме. Понятие о клетке, внутриклеточных структурах.

Цитоплазма

Ткани организма, их типы, отличия различных типов тканей.

Понятие о системах. Функциональная система.

Понятие о раздражимости и возбудимости. Классификации раздражителей.

Потенциал покоя, потенциал действия. Локальный ответ.

Проведение возбуждения по нервным и мышечным волокнам. Фазовый характер изменений возбудимости нервных волокон.

Материалы по теме:

Правосудие: понятие и основные принципы. Шпаргалка

Основные понятия и принципы ЭМКМ Лекция

Основные понятия и принципы КПКМ Лекция

Законность: понятие, основные принципы, гарантии. Шпаргалка

ПОНЯТИЕ МСЭК, ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАБОТЫ. Шпаргалка

Добавить в избранное (необходима авторизация)

самоорганизация и целенаправленное поведение / Хабр

Введение

В данном топике я хочу рассказать о модели необычной нейронной сети, в разработке которой мне посчастливилось участвовать. Данная модель была разработана около года назад (про авторство написано в последнем разделе), однако исследование ее после этого прекратились из-за совершенной нехватки времени (занятости в своих собственных проектах). Тем не менее я опишу ее здесь в надежде на то, что некоторые мысли покажутся читателям интересными и дадут ростки возможных дальнейших исследований в данном направлении.

Сразу оговорюсь, что эта модель не претендует никоим образом на прототип ИИ. Мы скорее хотели исследовать возможность самоорганизации и перспективы возникновения целостного целенаправленного поведения в динамической системе «эгоистичных» (гомеостатических) нейронов.
Как мне кажется, для более полного понимания логики работы модели будет полезно прочитать мой топик про Теорию функциональных систем, однако опять же это на ваше усмотрение.

Поехали!

Биологическое основание

Данная модель строилось на основании теории функциональных систем П.К. Анохина и теории гомеостаза.

Гомеостаз — саморегуляция, способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия. Уолтер Кэнон, который изначально ввел этот термин, называл гомеостаз «мудростью тела» [1].

Простейшие биологические мотивации возникают при нарушении гомеостатического равновесия в нейронах соответствующих физиологических зон (нарушение запасов энергии, кислорода или осмотический дисбаланс). Тем не менее, существует некая универсальная единица для оценки биологической мотивации [2]. Существование этой единицы связано с тем, что удовлетворение любой мотивации вызывает удовольствие и, соответственно, удаление дисбаланса в гомеостатической системе, который и порождает данную мотивацию. Поэтому моделирование гомеостаза – это прямой путь к созданию искусственной системы, обладающей некоторым подобием мотивации, т.е. системы, имеющую собственную цель и пути к ее достижению. Есть множество факторов, ведущих к рассогласованию в системе гомеостаза, причем наблюдается иерархия таких факторов, по степени их важности для выживания клетки.

Для сохранения факторов высшего уровня в стабильном диапазоне гомеостаз изменяет оптимальные уровни регулирования факторов нижнего уровня. Т.е. восстановление функции может происходить не через возвращение искаженных параметров к норме, а обходным путем, через изменения соотношения между этими параметрами. В частности, избыточное возбуждение повреждает нейроны, но есть некоторые факторы, восстанавливающие гомеостаз (как цАМФ, Интерлейкин-1, тиротропин-выделяющий гормон). Следовательно, компенсационный гомеостаз может на промежуточном этапе возбуждать нейроны на пути к поиску новой точки равновесия. На рис. 1. изображена схема двухуровневого гомеостаза в нейроне. Красным цветом на рисунке условно показано повреждение нейрона, а зеленым – восстановление. Повреждение – это внешний фактор, порождающий рассогласование.

Рис. 1. Гомеостаз нейрона
(LoR – гомеостаз низкого уровня, HoR – гомеостаз высокого уровня, LS – локальный сенсор рассогласования, R – награда снижающая уровень рассогласования)

В литературе известен набор моделей гомеостаза [3,4], но они не ориентированы на самоорганизацию нейронных сетей и целенаправленное поведение. Моделирование целенаправленного поведения, в том числе на основе нейронных сетей и обучения с подкреплением, также имеет богатую историю и широко освещена в литературе. Однако в рамках этих моделей не рассматривался гомеостаз нейронов и сетей в целом.

Собственно, исходя из всего вышесказанного, была сформулировано иерархия моделей, которые составят полную систему:
— модель гомеостатического нейрона, объединяющая ключевые характеристики известных моделей и основные принципы рассматриваемой парадигмы;
— модели гомеостатической нейронной сети, основанной на гомеостатических нейронах;
— модель простейшего организма, управляемого гомеостатической нейронной сетью, и его взаимодействия со средой;

— моделирование эволюционного развития простейших организмов в условиях изменяющейся внешней среды.

Модель гомеостатического нейрона и нейронной сети

Так как основной задачей является анализ парадигмы гомеостатического нейрона как возможной основы механизма самоорганизации нейронной сети и ее способности к автономному поведению, то особенное внимание необходимо уделить именно этой ключевой первичной модели. Модель гомеостатического нейрона подразумевает, что каждый нейрон стремится к поддержанию своего оптимального внутреннего состояния – гомеостаза, причем при рассогласовании текущего состояния с оптимальным, нейрон формирует ответ, направленный на возвращение к оптимальному состоянию. Как уже упоминалось ранее изменение множества факторов может привести к нарушению равновесия нейрона, однако в модельной ситуации введем некоторую единую эндогенную оценку состояния нейрона q(t), имеющую предопределённое оптимальное значение q^opt. Также введем показатель величины внутренней энергии e(t), отражающий возможности нейрона по генерации сигналов x(t) и поддержанию гомеостаза собственной активности.

Стремление нейрона к гомеостазу выражается в активности, направленной на устранение рассогласования q^opt-q(t), тем более выраженной, чем больше величина рассогласования. Активность нейрона требует энергетических затрат, поэтому может принимать разные формы в зависимости от количества имеющейся энергии e(t).

Таким образом, мы сформулировали некоторые требования к модели «эгоистического» нейрона, т.е. такого нейрона который имеет одну цель – поддерживать свое состояние близкое к оптимальному. Однако, каждый нейрон не может существовать изолировано, а обязан функционировать в целостной нейронной сети. Таким образом, мы можем ввести понятие вектора воздействия на конкретный нейрон со стороны остальной сети:

Это воздействие меняет эндогенную оценку нейрона на следующий такт времени:

Данная функция может выглядеть по разному, однако самый просто ее случай – это

Получается, что выше мы ввели все характеристики нейрона, а также методику определения воздейтсвия на нейрон со стороны остальных нейронов. Теперь мы введем понятие рассогласования нейрона g(t), смысл которого мы уже касались выше, а также собственно понятие действия нейрона и выходного сигнала. Рассогласование нейрона:

Теперь определим действие нейрона, которое он выбирает на основе текущего рассогласования:

На этом этапе необходимо остановится подробнее, так как с одной стороны он является одним из ключевых во всей модели, а с другой стороны само понятие действия аккумулирует в себе несколько биологических принципов и наших размышлений, о которых было сказано выше.

Первое, что необходимо заметить – это то, что любое воздействие на нейрон со стороны других нейронов влечет к отклонению от его гомеостатического равновесию. Соответственно все действия нашего «эгоистичного» нейрона должны быть направлены на возвращение к этому равновесию. В этом заключается принцип гомеостаза низкого уровня. Тут возможны несколько случаев, которые собственно и были рассмотрены при составлении функции действия.

Действие нейрона в первую очередь зависит от степени его рассогласованности. Если нейрон находится далеко от точки гомеостатического равновесия, то он осуществляет действие, которое немедленно возвращает его к равновесию – генерацию спайка. Если же он близок к равновесию, то включается другой механизм гомеостаза – медленное восстановление. На каждое действие нейрон тратит энергию: на спайк – большую, а на восстановление – не очень большую. Про пополнение энергии нейрона будет рассказано далее.

Кроме этого энергии нейрона может не хватить на генерацию спайка, даже когда он необходим, что означает выбор восстановление до того момента, пока энергия не пополнится.

Таким образом, действие нейрона является функцией от входного сигнала, эндогенной оценки состояния и запаса энергии. Собственно на этом заканчивается формальная модель нейрона (в том числе гомеостаза нижнего уровня) и сети в целом. На рис. 2 приведено схематическое изображение «эгоистического» нейрона.

Рис. 2. «Эгоистичный» нейрон

Модель организма

Нейронная сеть является частью целого организма, однако для его полного определения необходимо ввести еще несколько дополнительных понятий. Первое из них – это общий пул энергии Е(t), из которого восстанавливаются энергии всех нейронов сети. Если e(t)<e^min (оптимальный запас энергии нейрона), то

Теперь нам необходимо определить понятие гомеостаза высшего уровня.
Введем понятие эндогенной оценки состояния всей сети:

При это будем считать, что есть некоторое оптимальное состояние Q^opt:

Тогда определимся, что гомеостаз высшего уровня вступает в действие в двух различных случаях:
— после установления стабильности (в случае если в сети наблюдается циклический процесс, но состояние не достигает оптимального значения)
— при «возникновении потребности» (в случае большого рассогласования эндогенной оценки состояния сети)

В этом случае происходит изменение параметров q_i^opt случайным образом, при этом величина изменения каждого значения пропорциональна, как рассогласованию эндогенной оценки состояния сети, так и рассогласованию эндогенной оценки конкретного нейрона. Таким образом, при невозможности системы достичь оптимального состояния и при угрозе жизни всей сети, включается механизм гомеостаза высшего уровня. Cхематично такая модель организма показана на рис. 3.

Рис. 3. Модель организма

Здесь, наверное необходимо привести некоторые экспериментальные данные, по которым можно будет судить о качественной динамики такой модели (без гомеостаза высшего уровня). Мы составили сеть из 10 нейронов со случайно распределенными весами по распределению W_ij~N(0,1) и с различными оптимальными значениями эндогенной оценки состояния и запаса энергии. При этом на момент инициализации 9 нейронов находились в состоянии равновесия, а один из нейронов был рассогласован. На рис. 4-5 приведены зависимости от времени эндогенной оценки состояния и энергии каждого нейрона в такой системе.

Рис. 4. График динамики эндогенной оценки состояния нейронов

Рис. 5. График динамики запаса энергии нейронов

По рисункам видно, что в итоге вся система приходит в положение гомеостатического равновесия, однако наши опыты показывают, что существует область параметров, при которых достижение гомеостатического равновесия невозможно и в системе начинается автоколебательный процесс, что свидетельствует о необходимости включения гомеостаза высшего уровня.

Взаимодействие со средой

Представим себе, что мы помещаем такой организм в среду. Предположим, что у нашего организма всего одна потребность – потребность в поддержании достаточного уровня общей энергии, которая расходуется на гомеостаз и на метаболические процессы. В таком случае необходимо, чтобы организм мог принимать решение в нужный момент о восполнении уровня энергии. То есть, например нажимать на кнопку, чтобы ему подавалась еда.

Мы думали о введение макропараметров организма, изменение которых определяет его потребности (их может быть несколько), а также о рассмотрение набора эффекторов, позволяющих организму изменять значения своих макропараметров за счет взаимодействия с внешней средой. В основе предлагаемого подхода к проблеме лежит передача информации о значениях макропараметров непосредственно гомеостатическим нейронам, что связывает внутренний гомеостаз нейрона с удовлетворением соответствующей потребности. Таким образом, гомеостаз второго уровня отвечает за работоспособность системы в целом, а первого уровня – за эффективную линию поведения организма при взаимодействии с окружающей средой.

Поясню на примере. Для этого предположим, что в структуре нейронной сети присутствует два специализированных нейрона.

Первый нейрон специализирован относительно потребности в восполнении энергии, то есть он вступает в рассогласование в случае, если уровень общей энергии недостаточен. То есть у него есть дополнительный вход, на который поступает уровень недостатка общей энергии ( E-E_min). Второй нейрон специализирован относительно выполнения действия восполнения энергии, то есть в тот момент, когда он генерирует спайк происходит восполнение общей энергии из внешней среды. Данная система изображена на рис. 6.

Рис. 6. Взаимодействие организма со средой
красный нейрон специализирован относительно потребности в восполнении энергии, синий — относительно выполнения действия восполнения энергии)

Таким образом, рассогласование в организм вносится в тот момент, когда он испытывает потребность в еде. В свою очередь нейроны пытаются устранить это рассогласование. Пока не будет наблюдаться спайк на нейроне специализированном относительно выполнения действия, восполнение энергии не произойдет, и сигнал о недостатке энергии будет продолжать поступать в систему. Таким образом, в какой-то момент спайк генерируется на втором специализированном нейроне и запас общей энергии пополняется, из-за чего нейрон, который специализирован относительно потребности в восполнении энергии перестает быть рассогласованным.

Безусловно это очень модельная ситуация, однако она показывает по какой логике может функционировать такой организм в среде, где требуется принимать некоторые решения.

Непрерывная модель

Исключительно для тех, кто задумается о том, как можно эту дискретную во времени модель сделать непрерывной, привожу наш вариант, основанный на модели нейронов ФитцХью-Нагумо.

Заключение

Безусловно данная модель не может претендовать на хоть какую-то законченность. Однако, мне кажется, что некоторые мысли в нее заложенные, достаточно интересны и могут стать объектом исследования читателей. В частности идея рассогласования нейрона, как мотивации для совершения действия, определение рассогласования – как соотношения внутренних параметров нейрона с микросредой, а также гомеостаз – как основа для устранения рассогласования и для самоорганизуещего эффекта.

Также этим топиком я хотел обратить внимание читателей на то, что даже в достаточно простых моделях могут возникать интересные эффекты самоорганизации, которые в перспективе могут приводит к целостному поведению.

Отмечу, что в данном обзоре я не касался нетривиального вопроса введения процесса обучения в эту модель, а также собственно эволюции. Все это остается предметом дальнейших возможных исследований.

Авторство

В разработке данной модели принимали участие Максим Комаров (Нижегородский университет), Даниил Каневский (ВМиК МГУ), Сергей Куливец (ИПУ РАН), а также ваш покорный слуга. Также огромной благодарности заслуживают Лев Ефимович Цитоловский (Бар-Иланский Университет, Израиль) и Владимир Георгиевич Редько (НИИСИ РАН) за их поддержку и слежение за направлением наших мыслей, когда нас заносило. Каждый из нас привнес в эту модель свои мысли и соображения из областей, которыми мы занимаемся.

Список литературы

[1]. Cannon W. B. Physical Review, 1928, 9:399-431.
[2]. Cabanac M. Journal of Theoretical Biology, 1992, 155:173-200.
[3]. Davis G.W. Annual Review of Neuroscience, 29:307-323, 2006.
[4]. Marder A., Prinz A. A. BioEssays, 24: 1145-1154, 2002

исследовательских лабораторий | Биохимия | U of U School of Medicine

Bass Lab

Исследования в моей лаборатории сосредоточены на двухцепочечной РНК (дцРНК) — ее биологических функциях и белках, которые связывают ее, чтобы опосредовать эти функции.

Лаборатория Басса

Лаборатория Браша

Нейроны в мозге образуют сложные нервные цепи, соединяясь друг с другом через высокоспециализированные соединения, называемые синапсами. Молекулярная логика лежит в основе формирования, установления и свойств каждого из этих синапсов и, вероятно, управляется молекулами синаптической клеточной адгезии. В лаборатории мы стремимся понять белковые комплексы, образующиеся в этих соединениях, и то, как они собираются и располагаются по отношению друг к другу в синаптической щели, с общей целью понять внеклеточную архитектуру синапса.

Лаборатория Браша

Лаборатория Цао

Мы широко заинтересованы в понимании механизмов атомарной продажи того, как мембранные белки функционируют в нормальных и болезненных состояниях.

Cao Lab

Carroll Lab

Мы работаем с мощными, захватывающими и относительно новыми инструментами точной инженерии генома, используя платформы ZFN, TALEN и CRISPR-Cas.

Carroll Research

Cazalla Lab

Мы являемся лабораторией фундаментальных исследований, занимающейся регуляцией экспрессии генов и функциями вирусных и клеточных некодирующих РНК

Cazalla Lab

Ducker Lab

Исследования нашей группы сосредоточены на изучении биохимических, клеточных и организменных изменений в обмене веществ, которые вызывают заболевания. Для этого мы объединяем современные методы генетики млекопитающих и масс-спектрометрию для детального изучения метаболических превращений.

Ducker Lab

English Lab

Мы создаем и применяем молекулярные инструменты для контроля и изучения здоровья и болезней человека. Мы стремимся быстро делиться своими открытиями, сочетая современные методы направленной эволюции и белковой инженерии с классическими принципами фармакологии и биохимии.

English Lab

Formosa Lab

Мы используем дрожжи для изучения высококонсервативного комплекса под названием FACT, который реорганизует нуклеосомы и, следовательно, изменяет фундаментальную структуру хроматина.

Hilgendorf Lab

Наша лаборатория исследует, как физиологические сигналы регулируют дифференцировку стволовых клеток. Одним из основных направлений деятельности лаборатории является изучение молекулярных механизмов, регулирующих адипогенез. Для этого мы используем комбинацию моделей животных и методов культивирования клеток. Нас особенно интересует понимание того, как первичная ресничка, антенноподобная сигнальная органелла, воспринимает и организует пути передачи сигнала, чтобы регулировать судьбу стволовых клеток.

Hilgendorf Lab

Hill Lab

В самом общем смысле мы стремимся понять, как белки функционируют в важных биологических процессах, определяя их структуру с атомарным разрешением и используя дополнительные биохимические и биологические эксперименты.

Hill Lab

Hughes Lab

Мы используем мультиорганизмный подход для определения механизмов, используемых клетками для достижения гомеостаза органелл, и понимания того, как нарушение целостности органелл способствует старению и развитию возрастных заболеваний.

Hughes Lab

Iwasa Lab

Я заинтересован в создании точных и привлекательных визуализаций молекулярных и клеточных процессов, которые будут способствовать исследованиям, обучению и научному общению. Молекулярная анимация — мощный инструмент для передачи важных понятий учащимся и представителям общественности. Предоставляя исследователям возможность визуализировать то, что ранее было абстрактной идеей, эти визуализации также могут порождать новые идеи и способы мышления.

Лаборатория Иваса

Лаборатория Кей

Лаборатория Кей занимается поиском способов борьбы с ВИЧ-инфекцией и другими опасными для жизни заболеваниями. Наше исследование проливает свет на механизмы проникновения оболочечного вируса и его ингибирования. Благодаря сотрудничеству с местной фармацевтической компанией Navigen мы надеемся воплотить наши исследования в разработку эффективных терапевтических средств для человека.

Kay Lab

Lindsley Research

Моя страсть — обучать метаболизму с интуитивной точки зрения, уделяя особое внимание питанию. Мое текущее исследование сосредоточено на результатах образовательных вмешательств в отношении успеваемости и удовлетворенности учащихся.

Lindsley Research

Liu Lab

Мы изучаем, как клеточные механизмы обнаруживают, сигнализируют и восстанавливают повреждения ДНК, сочетая современные химические, биологические, генетические и биофизические методы.

Лаборатория Лю

Лаборатория Миллера

Наше исследование сосредоточено на том, как делящиеся клетки гарантируют, что каждая полученная дочерняя клетка наследует копию каждой хромосомы. Мы применяем междисциплинарный подход, сочетающий биохимию белков, генетику дрожжей, клеточную биологию и биофизические подходы, чтобы понять макромолекулярные механизмы, осуществляющие этот процесс.

Лаборатория Миллера

Лаборатория Ро-Джонсона

Мы используем комбинацию животных моделей и методов культивирования клеток, чтобы понять влияние микросреды на поведение опухолевых клеток in vivo.

Лаборатория Ро-Джонсона

Лаборатория Раттера

В настоящее время моя лаборатория исследует три области. Несмотря на то, что эти программы различны, все они сосредоточены на гомеостазе клеточного метаболизма — концепции, согласно которой клетки должны постоянно контролировать свою питательную, метаболическую и гормональную среду и соответствующим образом корректировать свое поведение.

Лаборатория Раттера

Лаборатория Сафави

Ядовитые животные выработали большие библиотеки биоактивных соединений, все из которых направлены на нарушение физиологии и/или поведения других организмов. Яды морских конусных улиток оказались особенно полезными из-за большого разнообразия и специфичности пептидов, которые эффективно воздействуют на рецепторы, ионные каналы и транспортеры в добыче. Эти молекулярные мишени играют решающую роль в здоровье и болезнях, что делает яды конусных улиток идеальными источниками для открытия фармакологических инструментов и терапевтических средств для широкого спектра состояний, включая боль, эпилепсию, инсульт и аутоиммунные заболевания.

Наши исследовательские центры посвящены применению новых вычислительных и экспериментальных инструментов для открытия токсинов с терапевтическим потенциалом. Нас особенно интересуют небольшие пептидные токсины, которые имитируют лиганды эндогенных рецепторов у жертвы, включая пептиды яда, участвующие в гомеостазе глюкозы (, например,  ядовитые инсулины) и боли (, например,  нейротензиноподобные пептиды).

Safavi Lab

Shen Lab

Лаборатория Shen использует генетику, биохимию и структурную биологию для изучения механизмов, лежащих в основе белкового гомеостаза. Мы сосредоточены на использовании крио-ЭМ для визуализации динамики многокомпонентных белковых комплексов.

Shen Lab

Sigala Lab

В моей лаборатории мы разрабатываем и применяем различные клеточные, генетические, химические и биофизические инструменты для выявления общих метаболических принципов и адаптаций, управляющих уникальной биологией паразитов P. falciparum во время заражения красной крови человека. клетки.

Лаборатория Сигала

Лаборатория Старра

Мы изучаем молекулярную эволюцию белков вирусов и иммунитета, связывая функциональные эффекты аминокислотных мутаций с их биофизическим происхождением и эволюционными последствиями. С помощью экспериментальных и вычислительных методов мы стремимся раскрыть основные принципы биохимии и эволюции белков с более широкими последствиями для эпиднадзора за вирусами и обеспечения готовности к пандемиям.

Starr Lab

Sundquist Lab

Мы изучаем молекулярную и структурную биологию ретровирусов, уделяя особое внимание вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Основные проекты в лаборатории включают исследования: 1) сборки вируса с оболочкой, 2) функций пути ESCRT и регуляции при делении клеток и раке, 3) репликации и рестрикции ВИЧ. Наши подходы включают структурные исследования вирусных комплексов, идентификацию и биохимический анализ взаимодействий между вирусными компонентами и их клеточными партнерами, а также генетический анализ функций вирусных и клеточных белков.

Sundquist Lab

Принципы генетики общих болезней

История генетики человека, и особенно генетической медицины, в значительной степени является историей, построенной на анализе признаков одного гена. Эта история повлияла на представления медицинских и генетических сообществ о генетических и молекулярных механизмах, о болезнях, а также об образовании и консультировании. Однако теперь растущая способность выявлять генетические вариации, связанные с распространенными сложными заболеваниями, заставляет сообщество опираться на эту историю, совершенствовать и расширять традиционные представления таким образом, чтобы продолжать улучшать результаты для пациентов и их семей и помогать демонстрировать преимущества. генетических перспектив для всего здравоохранения. Нижеследующие принципы, которые всегда должны находиться в стадии разработки, предназначены для руководства образовательными усилиями, направленными на распространение генетики на область общих сложных заболеваний.

Принципы генетики в контексте общей болезни

• Болезнь является побочным продуктом генетической изменчивости, необходимой для выживания нашего вида. Как и у всех видов, некоторые вариации вредны для некоторых особей в определенных средах. У людей такие дезадаптивные вариации привлекают наше внимание как болезни. Человеческая плодовитость может составлять всего 25 процентов, а это означает, что большинство человеческих болезней возникает внутриутробно. Таким образом, многие дезадаптивные вариации никогда не привлекают нашего внимания, потому что они не выдерживают суровых условий внутриутробного отбора.

• Возможность изменчивости (мутации) в любой части генома человека объясняет большую часть биологических вариаций человека и огромное разнообразие проявлений болезни.

• Хотя болезнь — это функция эволюционных процессов, эволюция — это феномен видов, а не индивидуумов. Его признаком успеха является воспроизводящаяся популяция, особи которой имеют значение только для выполнения эволюционного императива.

• Комплексные болезни неменделевские; они могут демонстрировать семейную кластеризацию, но без четкой сегрегации. Сегрегация фенотипов является принципиальным отличием моногенных нарушений от комплексных заболеваний: хотя гены комплексных заболеваний сегрегируют, их фенотипы — нет.

• Обозначение «сложное заболевание» более информативно, чем традиционное обозначение «многофакторное», поскольку последний термин фокусируется на генах возбудителя и окружающей среде, а не на механизмах. Термин «комплекс» требует думать не только о возбудителях, но и о физиологических механизмах, включая гомеостатические процессы, развитие и эволюцию.

• Комплексные заболевания обычно встречаются чаще, чем моногенные. Однако, как показывает частота серповидно-клеточной анемии (около 1 из 400 афроамериканцев), этот критерий не всегда определяет комплексное заболевание. Повышенная частота нарушений одного гена обычно является результатом генетического дрейфа или селективного преимущества.

• Как моногенные нарушения, так и комплексные заболевания характеризуются множественными генетическими факторами, факторами развития и окружающей среды. Однако при моногенных нарушениях один ген оказывает выраженное влияние на формирование рассматриваемого фенотипа.

• Сложные заболевания, такие как рак, болезни сердца, диабет и психические заболевания, являются основными причинами заболеваемости и смертности как в развитых, так и в развивающихся странах. Одногенные расстройства по отдельности встречаются редко (как правило) и даже в совокупности составляют гораздо меньшее бремя болезней и смертей, чем комплексные заболевания.

• Если повышенная частота обычно сигнализирует о наличии сложного заболевания, попадают ли в эту категорию инфекции? Хотя большинство людей, в том числе большинство медицинских работников, могут не сразу распознать генетическую основу инфекции, имеются убедительные доказательства того, что генотип может влиять на восприимчивость и устойчивость к инфекции. Учитывая, что инфекции являются следствием соперничества между двумя генотипами, с возможностью вариаций в обоих, они напоминают все другие заболевания в плане потенциальной восприимчивости и резистентности.

• Из-за всепроникающего действия одного гена одногенные нарушения могут проявляться независимо от окружающей среды, клеточной или внешней. Другие требуют специфических стимулов, например, фенилаланин при ФКУ или многие препараты для лечения гемолитической анемии дефицита Г6ФД. При сложных заболеваниях, напротив, на ожидаемую экспрессию влияют продукты множества генов, взаимодействующих с факторами окружающей среды на протяжении развития, созревания и старения.

• Комплексные заболевания количественно отличаются от нарушений, связанных с одним геном, тем, что продукты нескольких генов комбинируются, образуя фенотип первого. В последнем случае продукты одного локуса подавляют эффекты продуктов других локусов. Модифицирующие гены и генетическая гетерогенность делают заболевания, связанные с одним геном, сами по себе сложными, но не такими многообразными, как заболевания, включающие несколько генов и множество переменных окружающей среды.

• Хотя отдельные гены и комплексные заболевания количественно различаются в континууме, они не различаются качественно; взаимосвязь между генами, белками и биологическими процессами одинакова при обоих типах заболеваний.

• При нарушениях, связанных с одним геном, часто легче различить связь между геном и фенотипом, и мы знаем детали этой связи для многих таких нарушений. Отношения между генами, генными продуктами и фенотипом труднее различить при сложных расстройствах, и мы знаем лишь некоторые детали некоторых таких заболеваний.

• Пониженная пенетрантность является правилом для сложного заболевания, то есть заболевание не всегда выражено даже при наличии ассоциированного(ых) гена(ов). Однако само понятие пенетрантности будет менее полезным по мере того, как мы узнаем больше о генах, генных продуктах и ​​гомеостатических механизмах, лежащих в основе любого данного заболевания.

• Вариации, связанные с распространенными, сложными заболеваниями, возникают в полиморфных генах, которые, вероятно, являются более древними с точки зрения эволюции, чем те, которые связаны с более редкими одногенными нарушениями. Исследования в области молекулярной биологии демонстрируют эволюционную консервацию важных генов, например, связанных с развитием. Понимание эволюционного сохранения помогает нам понять ограничения человеческого развития.

• Нарушения одного гена обычно существенно нарушают гомеостаз на ранних стадиях развития и, следовательно, часто находятся под сильным селективным давлением. Сложные заболевания также существенно нарушают гомеостаз, но их последствия более постепенны, часто достигая кульминации в более позднем возрасте, иногда после того, как пораженный человек размножается. Сложные заболевания, таким образом, обычно находятся под менее сильным селективным давлением, хотя происхождение сложного заболевания у любого конкретного человека может иметь очень долгую историю, восходящую даже к внутриутробной жизни.

• Наиболее заметное различие между моногенными и сложными нарушениями заключается в степени нарушения гомеостаза продуктом одного гена. Если продукт гена настолько дефектен или дисфункционален, что наносит серьезный ущерб системе, в которой он функционирует, такое заболевание обычно встречается редко. Кроме того, заболевание почти всегда будет иметь раннее начало и будет сопротивляться попыткам обеспечить какое-либо конкретное лечение или даже управление. С другой стороны, рассмотрим продукт гена, который адекватно выполняет свои функции при некоторых или даже большинстве обстоятельств, но терпит неудачу, когда другие продукты гена, с которыми он интегрирован, перестают функционировать. Возникающее в результате заболевание будет более частым, вероятно, будет иметь более позднее начало и, вероятно, будет более поддающимся лечению. Разница заключается в степени гомеостатического повреждения. Популяционный биолог может сказать, что существует разница в давлении отбора. Кроме того, популяционный биолог может сказать, что взаимосвязь увеличения частоты с более поздним началом свидетельствует об уменьшении веса генетического вклада в заболевание с возрастом.

• Распространенные заболевания, как правило, лучше поддаются лечению, чем заболевания одного гена. В последнем случае повреждение часто возникает на ранней стадии развития и часто является устойчивым из-за тяжести и распространенности последствий. Несмотря на то, что воздействие общих заболеваний часто бывает довольно тяжелым, эти заболевания обычно развиваются постепенно, на протяжении всей жизни, часто проявляясь в среднем возрасте. Практикующий врач часто может улучшить симптомы, изменив способствующие факторы окружающей среды, например, с помощью диеты, физических упражнений, лекарств или консультирования. Некоторые распространенные заболевания также поддаются раннему вмешательству, например, удаление предраковых поражений.

• Часто можно услышать или прочитать фразу «взаимодействие генов и окружающей среды». Учитывая, что гены проявляют свои эффекты только через специфичность продуктов, которые они определяют, более уместно говорить о взаимодействиях между продуктами генов — белками — и опытом окружающей среды. Белки опосредуют биохимические и молекулярные механизмы на каждом уровне биологической организации, от молекулярного до организменного.

• Отсюда следует, что генные продукты находятся в центре патогенеза; белки — это то место, где встречаются клиническая модель и молекулярная модель болезни. Это видное место теперь очевидно в использовании новых слов. Например, репертуар белков известен как протеом, слово, которое выражает его связь с геномом, в то время как дело выяснения отношения белков к их функциям называется протеомикой.

• В контексте болезни мы, вероятно, будем ассоциировать «окружающую среду» только с внешними по отношению к индивидууму факторами, например, с мутагенами, канцерогенами, тератогенами, патогенами и другими обычно встречающимися веществами. Однако рассмотрение распространенных сложных расстройств требует расширенного определения «окружающей среды», начиная с внутриклеточной среды и заканчивая средой, создаваемой взаимодействием индивидуума с внешним миром. Окружающая среда для данного продукта гена, например, может включать его взаимодействие с другими генами. Рассмотрение окружающей среды также требует признания уникальной истории развития и опыта каждого человека, что приводит к тому, что каждый человек приходит к данному заболеванию в результате уникальной серии событий. Таким образом, диагностика должна включать информацию из трех временных шкал: шкалы генов или филогенеза, шкалы развития или онтогенеза и шкалы момента. Выражение болезни будет отражать элементы всех трех.

• Объяснение причинно-следственной связи, как правило, более сложно для распространенных сложных заболеваний, чем для нарушений, связанных с одним геном. Обычно названия, природа или количество вовлеченных генов и их продуктов будут неизвестны, равно как и способы взаимодействия этих продуктов генов или уникальные способы, которыми опыт окружающей среды ускорил заболевание у любого конкретного человека. Учитывая эту неопределенность, определение риска и восприимчивости проблематично. Риск заболевания, вызванного одним и тем же продуктом гена, может различаться от семьи к семье и даже среди членов одной семьи, поскольку в семье может присутствовать неоднородность генов, развития и опыта. Например, заболевание может включать пять генов, любые три из которых могут привести к заболеванию. Каждый член данной семьи может наследовать разные наборы этих генов от разных родителей. Кроме того, неизвестные факторы окружающей среды могут спровоцировать заболевание у некоторых членов семьи, в то время как другие члены семьи, имеющие те же гены, остаются незатронутыми.

• Консультантам-генетикам и поставщикам первичной медико-санитарной помощи все чаще приходится объяснять неопределенность, вызванную генетической изменчивостью и нашим неполным пониманием ее проявлений и последствий. Консультирование по поводу жизни в условиях неопределенности, которое обычно требуется в сфере здравоохранения, вероятно, потребует нового уровня усовершенствования.

• В тех случаях, когда обнаружение гена делает возможным тестирование на восприимчивость к сложному заболеванию, поставщики медицинских услуг должны помочь пациентам принять обоснованное решение о генетическом тестировании. Это потребует четких дискуссий о сложной причинно-следственной связи, о значении восприимчивости и об ограниченной прогностической ценности положительных или отрицательных результатов.

• Улучшение понимания генетического и экологического вклада в комплексное заболевание должно сместить акцент здравоохранения с названия самого заболевания на генетическую индивидуальность и на индивидуальность переживаний, привычек и условий окружающей среды конкретного пациента. Такой подход к медицинскому обслуживанию должен сделать более вероятным, что поставщик будет искать биологические и экологические обстоятельства, которые привели данного человека к проявлению данного заболевания в данный момент в его или ее истории развития.

• Сосредоточение внимания на генетических, связанных с развитием и окружающей средой компонентах болезни, а также на их уникальном сочетании у конкретного человека неизбежно потребует, чтобы здравоохранение уделяло больше внимания профилактике, чем это делается в настоящее время.