Характеристика и механизм действия проекции: Что такое проекция или Почему виноваты все кроме вас

Общая характеристика проекции

Проекция — один из самых часто используемых защитных механизмов. Она чревата многими последствиями, в том числе патологическими. Поэтому доскональное исследование всех разновидностей, аспектов и функций проекции — важная задача психологии.

Во многих ситуациях, переживая фрустрации из-за неудач, человек переживает тревогу, «угрызения совести», чувствует себя виновным в собственных неудачах. Эти неприятные, порою невыносимые чувства особенно сильны в том случае, когда индивид чувствует или четко осознает, что его неудачи обусловлены недостатками своего характера, недостаточностью знаний и умений и т. п. Нередко чувство вины у человека возникает в результате того, что он сам создает для себя проблемные ситуации, в которых переживает фрустрацию.

Чувство вины у человека появляется и в том случае, когда он, под внешним давлением или из-за слабоволия, отказывается от своих моральных принципов, убеждений, ценностей, предает своему «Я», действует наперекор своим идеальным представлениям о себе.

Наконец, подобные неприятные чувства у человека появляются тогда, когда, вызывая фрустрации других людей, сам тоже фрустрируется. (Например, оскорбляя ненароком другого, человек может переживать мучительное чувство вины). Подобные переживания часто бывают враждебными.

Подобные переживания являются психологическим условием, предпосылкой активизации механизма проекции, которая состоит в следующем: стремясь преодолеть подобные переживания, т. е. психологически защищать себя, человек преимущественно подсознательно, приписывает другим те причины и условия, которые вызвали у него подобное психическое состояние. Те из собственных недостатков, которые являются подлинными причинами и условиями своей фрустрации, индивид видит у других, этих людей считает фрустраторами. Он начинает думать, что эти люди имеют по отношению к нему подобные отрицательные чувства. Такая проекция до некоторой степени освобождает человека от чувства вины, в целом смягчает фрустрации.

В реальной жизни мы часто встречаемся с такими людьми, которые систематически критикуют других, приписывают другим различные недостатки и греховные, даже преступные поступки и т. п. У многих это превращается в устойчивую тенденцию. Возможно, что в каждом конкретном случае они правы. Но подобная чрезмерная критичность вызывает подозрение: а не осуществляет ли человек психологическую самозащиту? Не против ли собственных недостатков он борется таким косвенным, опосредованным путем? Психология доказывает, что во многих случаях дело обстоит именно так. Человек проецирует собственные мотивы, качества, цели и черты другим и обвиняет других в том, в чем он виноват сам. Подобные процессы часто возникают также в межгрупповых и межэтнических отношениях.

Следующий пример убедительно доказывает существование межгрупповых, в том числе межрасовых и межэтнических проекций. В среде белых бизнесменов США широко распространено мнение, согласно которому капиталисты еврейской национальности нечестны, имеют клановые склонности и т. п. Так ли это на самом деле? Социально-психологические исследования показали, что те белые бизнесмены, которые наиболее энергично защищают эту точку зрения, допускают в своей деятельности больше правонарушений и нарушений моральных принципов, чем те, у которых нет подобного мнения о евреях.

В таких случаях подобная проекция является средством сокрытия собственных неблаговидных поступков, а также способом самооправдания перед обществом и перед собственной совестью. Действительно, проекция позволяет продолжать деятельность, избегать переживания таких конфликтов, которые ослабили бы энергию и целеустремленность личности.

Психологические исследования показывают, что проекция не является только интеллектуальным актом. Проекция создает «перцептивно реальный мир» для субъекта (И. Дженис). Параноик может тратить многие годы на борьбу с воображаемым противником, которого на самом деле нет, этим путем вытесняя свою собственную ненависть. Гомосексуалист может считать человека, которого воспринимает, также гомосексуалистом, переживая при этом различные чувства.

Подобные примеры показывают, что если проекция действительно удалась, особенно в патологических формах, то создаваемый с ее помощью субъективный мир представляется субъекту реальным. Рациональными доводами такого человека убедить в истинности обратного представления невозможно.

Как отметил еще Зигмунд Фрейд, у человека процесс проецирования не возникает, так сказать, на пустом месте. Фрейд заметил, что при проекции используются тонкие признаки поведения другого человека, признаки тех бессознательных желаний, против которых защищается сама личность. Проецирующий нереалистически увеличивает их значимость, не обращая внимания на более важные личностные качества. Поскольку у всех людей имеются основные человеческие импульсы, то проецирующий всегда находит нужный для себя материал. Тем более, что эти импульсы, пусть в слабой степени, но выражаются в мимике, жестах и т. п. (по всем экспрессивным каналам).

Описание проекции в трудах Зигмунда Фрейда

Впервые Фрейд писал о механизме проекции в 1896 году. Он был тогда на подступах к открытию психоанализа. Он знал, что чисто психический механизм вытеснения объясняет истерические симптомы, а использование механизмов сопротивления и перенесения позволяет добиваться терапевтического эффекта. (Обо всем этом он написал в «Этюдах об истерии», опубликованных в 1895 году в соавторстве с Йозефом Брейером. Эту первую форму объяснения, затрагивающую только особенности симптомов, он распространяет ан все остальные психоневрозы. При истерии — вытеснение конфликта и конверсия в истерические симптомы; при навязчивых состояниях — перемещение чувства вины, отрицание реальности в галлюцинациях вследствие глубокой печали; проекция ан других своей ненависти у глубоко оскорбленного человека. «

При паранойе, — писал Фрейд, — упрек в свой адрес вытесняется таким образом, что можно описать как проекцию: возбуждается защитный симптом, представляющий собой недоверие к другому». Здесь Фрейд впервые использовал понятие «проекция».

Фрейд разъяснил суть этого механизма и расширил его понимание в комментариях к одному случаю паранойи, автобиографии некоего Шребера (1911), в которой проекция определяется следующим образом: внутреннее восприятие подавляется, а его содержание, после некоторой деформации, возвращается в сознание в форме внешнего восприятия.

Это очень интересное определение показывает, что при внутрипсихической подготовке проекции имеет место специальный вид искажения интроспекции.

Возможно, что изучение этого аспекта дела поможет углубить понимание проекции и процесса ее подготовки.

Что касается конкретно паранойи, то Фрейд объяснил ее как вытеснение гомосексуального желания, которое затем проецируется на других. Бред преследования, согласно Фрейду, осуществляется в три этапа:

• «Я (мужчина) люблю его (мужчину)». Но гомосексуальный характер этой любви делает ее невыносимой для сознания;
• поэтому чувство любви превращается в свою противоположность: «Я его не люблю, я его ненавижу». Но для сознания человека невыносимо также и чувство ненависти;
• поэтому «Я его ненавижу» превращается в убеждение: «Он меня ненавидит (или преследует), поэтому моя ненависть к нему оправдана».

Видимо, существуют более обобщенные формы этого явления. Так, когда кто-либо (А) совершает неприятные действия по отношению к другому (Б), то он в дальнейшем часто питает к своей жертве более сильную ненависть, чем жертва по отношению к нему. Это парадоксальное явление можно объяснить с помощью механизма проекции: жертве приписываются свои собственные отрицательные чувства, в результате чего эти чувства еще больше усиливаются.

Таким образом можно объяснить многие реальные случаи жизни.

Таким образом, чувство, первоначально имеющее внутренний характер, теперь уже переживается субъектом так, как будто воспринимается как принадлежащее другому. «Я не люблю его, я его ненавижу, так как он меня преследует». С помощью проекции здесь невыносимое желание отвергается, выносится за пределы личности.

На втором этапе изучения проекции Фрейд расширил свою концепцию таким образом, что в ней появились уже элементы проективной техники. В последней главе книги «Психопатология обыденной жизни» он описал проекцию как простое непризнание (а не отвергание) субъектом тех своих желаний и эмоций, которые он не принимает в качестве своих, осознает лишь частично и приписывает внешним реальностям.

Когда человека просят произнести любое слово или назвать какую-либо цифру, то его выбор не произволен, а детерминирован внутрипсихическими, личностными факторами. Существует, таким образом, психический детерминизм. Вера в свободу выбора обусловлена незнанием бессознательных мотивов, которые являются истинными причинами наших действий и мыслей. Психоаналитик Леопольд Беллак делает попытку свести все к апперцепции, т. е. фактически ликвидирует проекцию, но мы считаем подобную затею неправомерной. Свести проекцию к лежащим в ее основе познавательным и другим психическим механизмам и процессам не означает уничтожить это качественное иное явление.

Эти общепсихологические идеи Фрейда подхватил Карл Густав Юнг и, руководствуясь ими, создал первый проективный тест — метод словесных ассоциаций.

Согласно Фрейду, суеверие также основано на проекции. «Я верю во внешнюю (реальную) случайность, — писал Фрейд, — но я не верю во внутреннюю (психическую) случайность. У суеверного же имеет место обратное. Он, во-первых, проецирует вовне мотив, который я ищу внутри. Во-вторых, случайность он объясняет внешним событием, а я — идеей. То, что он считает скрытым, у меня выступает как бессознательное». Это происходит потому, что суеверный не знает ничего о мотивах своих случайных действий, эти бессознательные мотивы стремятся стать осознанными, и субъект вынужден перемещать их, локализуя во внешнем мире. Фрейд считал, что добрая половина мифологических концепций мира есть не что иное, как «психология, проецированная на внешний мир».

Таким образом, согласно Фрейду, проекция опирается ан механизм перемещения, который был открыт Фрейдом при анализе своих собственных сновидений: лицо, совершенно индифферентное в реальной жизни, в сновидении замещает другого человека, сохраняя некоторое сходство с ним (имя, профессию, походку и т. д.). К этому человеку субъект питает живые чувства, которые, однако, неприемлемы для его сознания. Проекция сохраняет содержание бессознательного чувства, но меняет его объект. Последним основанием проекции является тенденция к антропоморфизму, естественному для человеческого существа. Для нашего бессознательного свойственно выражать себя вовне, отражаясь на других людях, а также на вещах. Проекция является «первичным» психическим процессом в том же смысле как галлюцинаторное осуществление желания в сновидении или психоаналитическое перенесение. Первичные психические процессы подчиняются принципу удовольствия. Они стремятся установить идентичность восприятий: психический аппарат стремится найти тот же объект, с которым первый раз было связано удовольствие. Что касается вторичных психических процессов, то они, наоборот, стремятся к идентичности мыслей и слов (принцип идентичности и реальности), закладывая основы мышления и рационального поведения. От них требуются большие усилия для того, чтобы защищаться от непрекращающихся изменений, исходящих из первичных процессов.

В книге «Тотем и табу» Фрейд еще больше расширяет эти представления. Он считает, что анимизм, магическое мышление, всемогущество идей, наблюдаемое у дикарей, у детей и у невротиков, основываются на проекции первичных психических процессов на внешний мир. Отсюда исходит также идея Фрейда о том, что художественное творчество есть проекция личности творца в своем произведении.

📖 6. Проекция, Раздел II. Феноменология психологической защиты. Психологическая защита. Киршбаума Э. Страница 10. Читать онлайн

---

. ..

Этот защитный механизм является следствием рабо- 1 ы вытеснения. Благодаря вытеснению рвавшиеся к удовлетворению влечения эроса и танатоса были подавлены, загнаны вновь внутрь, но здесь, вОно, они не перестают оказывать свое действие. Какой бы сильной и успешной в своей репрессивной активности ни была цензура Сверх Я, ей приходится расходовать большой объем терши на подавление этих влечений, на их удержание в сipyкгуре Оно, на исключение их из сознания.

)гу большую работу по вытеснению Сверх-Я сможет с жономить, если все свои репрессивные меры эта инстанция направит не на «преступные» желания своего носителя, а па желания и действия другого человека.

I>и 11. по себе трудно, больно, энергоемко. Внутренний конфликт междуОно и Сверх-Я сохраняется, он асгсни шрует человека. Всегда сохраняется возможность того, что этот внутренний конфликт вырвется наружу, будет «обнародован». Кроме того, бить своего, давить свои желания — это косвенно признать за своим Сверх-Я виновное п. н том, что именно эта инстанция недоглядела, недоконгролировала, недовытеснила желания Оно. Не лучше ли, не сохраннее ли для психического аппарата направить всю силу репрессивного аппарата на другого человека, на его безнравственное поведение и тем самым отвлечь от себя.

123

В этом случае, вытесненные у себя желания проецируютсяна другого. Человек настолько вытеснил, загнал вОно свои желания, что он не подозревает об их наличии у себя. У него их нет. Индивид чист, непорочен перед своим Сверх-Я. А вот у других они есть, у других индивид их видит, он их горячо осуждает, он негодует по поводу их наличия вдругом человеке.

Такова «логика» обоснования и механизм действия цензуры Сверх-Я. Сразу заметим, чем шире ареал объектов моей проекции, тем больше вероятность того, что осуждаемое качество является моим.

Именно работой проекции можно объяснить постоянную озабоченность по поводу современной «распущенности» молодежи. Пуританизм — часто осуществленное вытеснение. Но когда это — воинствующий, агрессивный и нетерпимый пуританизм, который чрезвычайно страстно и по любому поводу откликается осуждениями и руганью в адрес «распущенности» других людей, то это — работа проекции. При этом, чтобы эффект проекции был больше, пуританину свои агрессивные нападки против сексуального свободолюбия нужно подкреплять благими намерениями по поводу сохранения нравственной, физической и еще Бог знает какой чистоты общества, заботами о благе конкретного человека. Как мы видим, проекция, когда она проявляется в чрезмерной строгости осуждения и требования наказания, необходима для собственного прикрытия рационализации.

Проекция осуществляется легче на того, чья ситуация, чьи личностные особенности похожи на проецирующего. Старая дева с большей вероятностью будет обвинять в сексуальной распущенности женщин, а не мужчин, но с еще большим пристрастием она будет критиковать образ жизни своей соседки, которая так же одинока, как она сама.

Человек, пользующийся проекцией, всегда увидит в безобидном замечании обидный намек. Он даже в благородном поступке может «увидеть» злой умысел, интригу. Человек безмерно добрый, то, что в народе называется «святая простота» — это как раз тот человек, который принципиально не способен на проекцию. Он не видит злого умысла, недоброжелательности в действиях по отношению к нему, потому что сам не способен на это.

Объектом проекции часто могут быть люди, у которых нет даже и намека на наличие тех пороков, в которых их обвиняют, т. е. проекция в своей направленности слепа. Это свидетельство того, что энергия вытесненного

желания сохраняется, требует своей разрядки, а страх обнародования желания перед собственным Сверх-Я велик В >том слепом страхе идет расширение поля объектов проекции, и в это поле попадают люди, которые объек- гинпо не виновны в том, в чем их обвиняют и что в них осуждают.

Патологическое развитие постоянно и много проецирующей личности закрепляется в установке, что все вокруг заражены пороком, нечестны, подлы, тщеславны, хитры, злы, прелюбодействуют, думают только о своей иыгоде и т. д. и т. п., и только он является исключением в этом мире зла и скверны. В городском фольклоре эта установка выражается в поговорке «Все в дерьме — а я в белой рубашке».

Личность, использующая проекцию, не самодоста- тчпа, она может обосновать свое бытие, смысл своего существования через отрицание, порицание другого былин, другого человека.

Самой банальной проекцией может быть ревность. Муж ревнует свою жену. В своем воображении он рисует стриишыс картины измены. Полет фантазии ревнивца не имесл границ, хотя она строго монотематична, она нави 14 и во крутится вокруг только одной сцены, сцены измены. Любое наблюдаемое поведение жены (опоздала, поздоровалась с другим мужчиной, крутится возле зеркала, в телефонном разговоре передает кому-то привет и in.) интерпретируется как проявление измены. Такая рев- ностая, искаженная интерпретация поведения часто является элементарной проекцией собственного желания измены другому. Мало того, когда-то это желание было осуществлено, теперь оно прочно «забыто», вытеснено, отрационализировано какой-то необходимостью или диктатом ситуации.

Понятно, что в строгом смысле слова проекцией не является ситуация, когда муж имеет любовницу и одновременно ревнует жену. Это просто случай с двойной моралью.

Подчеркнем, что не всегда ревность есть проявление проекции. Ревность может быть вполне обоснованной. Причрезмерной ревности в данном случае речь идет, во-первых, о большой привязанности к объекту своей любви, о зависимости от него, во-вторых, о том, что это — любовь собственника, претендующего обладать принадлежащей только ему вещью раз и навсегда. Широко бытует выражение «Ревнует — значит любит». Человек, соглашающийся с такой установкой, дает свое согласие на распоряжение им как вещью. Скорее всего такая пара не знает других способов выражения любви кроме ревности. Такая форма любви часто стыкуется с еще более примитивной установкой «Бьет — значит любит».

Интересна в качестве иллюстрации проекции ситуация из практики психологического консультирования.

Молодая женщина (около тридцати лет) рассказывает психологу о разрыве со своим любовником. Причина разрыва — его нежелание развестись со своей женой и узаконить отношения с клиенткой психолога. Для этой женщины потрясением был тот факт, что жена его любовника отнеслась достаточно спокойно к тому известию, что муж изменяет ей с другой женщиной. На одном изсеансов консультирования сразу же после самых первых приветствий клиентка начинает с жаром рассказывать о главном событии на ее работе: она и ее сотрудники начали «спасать» своего коллегу, которого уводит из семьи другая женщина. И сейчас его друзья по работе во главе с нашей клиенткой делают все, чтобы вернуть заблудшую овцу в семью, оторвать его от этой безнравственной женщины, пользующейся всеми средствами, чтобы отнять отца у детей.

Психолог сразу же увидел, что его клиентка совершенно не видит схожесть своей ситуации с любовником с ситуацией сотрудника на работе. Если интерпретировать данную ситуацию психоаналитически, то можно сказать, что страстное участие в судьбе своего сотрудника инициировано моральным Сверх-Я клиентки, которое объектам своего порицания и осуждения избрало не желание самой клиентки увести своего любовника от законной жены, а желание той «бессовестной» женщины, которая делает то же самое, но делать это безнравственно.

Как известно, на сеансах психоанализа (и не только психоанализа, это можно наблюдать и при психологическом консультировании) часто оживают детские фан- 1л ши и желания пациентов. Строго говоря, это одна из главных задач психоанализа: оживление (= осознание) ущемленных в детстве желаний, выработка к ним адекватного, спокойного отношения, их частичное неконтролируемое удовлетворение. Очень часто оживают сложные, чтобы не сказать патологические, отношения к своим родным и близким, и эти отношения переносятся на психоаналитика как на лицо, которое как бы начинает выступать замещающим отца, мать или других родственников и близких (см. подробнее в «Переносе»).

Один из психоаналитиков описывает случай проявления пе реноса детских фантазий пациента в виде проекции Пациентка переносила на психоаналитика свои с ирис отношения со своим отцом, эти отношения отражали общую схему так называемого Эдипова комп- пем я tailять место рядом с любимым отцом, оттеснить мац. от него. Психоаналитик стал замещающим отца лицом Нацист ка и любилась в психоаналитика. Бессоз- нн1сл1.но п ситуации психоаналитических сеансов это проявлялось и желаниях, довольно откровенных, уста- новить сексуальные отношения с врачом. Но что делает пнниентка? Она прибегает — бессознательно — к проекции Они все перекладывает с больной головы на здо- ponvio(почти буквально). Она считает, что не она, а inичплшиишк испытывает к ней страстное желание. Мало гого, по се мнению, он даже пытался ее изнасиловать |НН, с. 173].

Проекцией могут заниматься не только отдельные люди, но и целые народы и государства. Для нашего государства вокруг были враги, которые только и хотели, что навредить нам, уничтожить нас, навязать нам свой безнравственный образ жизни. Мы не знали других стран, «где так вольно дышит человек», кроме нашей. Понятно, что права человека попирались только за кордоном. В этой проекции поражают два момента: во-первых, это — тотальность проекции, охваченность ею всей страны, от генсека до простого труженика (исключения были, но это единицы, но на то они и единицы, чтобы подтвердить правила), и, во-вторых, чем ужаснее была реальность в стране, чем человеконенавистнее становилась наша мораль и практика, тем интенсивнее, фантастичнее были проекции вовне.

Проекция искажает познавательные процессы человека. Если человек ненавидит другого человека, но не хочет в этом себе признаться, то он как правило проецирует свое чувство на другого. И вместо «Я ненавижу тебя» появляется «Ты ненавидишь меня». Это другой обвиняется в ненависти ко мне, что, понятно, оправдывает мою нелюбовь к этому «человеконенавистнику». Как справедливо указывает А.А.Налчаджан, понимание механизма работы проекции позволяет понять характерное для межличностных отношений явление: любя другого, я вправе ожидать с другой стороны такого же отношения. Если я равнодушен к кому-либо, то скорее считаю, что он равнодушен ко мне. Часто свое равнодушие к другому я рационализирую наличием равнодушия этого другого ко мне [40]. Итак, проекция — это тот механизм, который выполняет свою «защитную», «спасательную» функцию в том случае, когда человек близок к осознанию у себя наличия отрицательных свойств характера, аморальной мотивации, асоциальных поступков. Подступающая к осознанию нелицеприятная информация грозит нарушить красивый автопортрет. И эта угроза отводится тем защитным механизмом, который работает по принципу: не вижу бревна в собственном глазу, а соринка в глазу другого видна очень хорошо. Но она-то и есть мое бревно.

Работа с проекцией. Поскольку это один из самых бессознательных защитных механизмов, то и работа с ним чрезвычайно-затруднена. Но было бы желание…

Попробуйте задать себе вопрос: «Что мне не нравится в людях, какие свойства, какие поступки?». Проведите инвентаризацию того, что не нравится. Попробуйте определить, что больше всего вы осуждаете в людях. Очень поможет в этом анализ содержания тем ваших так называемых родительских разговоров с друзьями, знакомыми, с незнакомыми людьми в очередях, в переполненных трамваях и автобусах. Попробуйте определить в этих родительских разговорах, кто чаще всего является объек- 1ом наших нападок, вашего злословия, кому больше все- ю л остается от вас в родительских разговорах. В чем вы оГжпняете, что вы осуждаете в человеке, объекте ваших нападений, с наибольшим пылом.

Псе борцы за справедливость, как правило, абсолютно не воспринимают информацию о том, что они слишком любят покритиковать, что они слишком требовательны к людям. Задайте окружающим вас людям вопрос: «Слыву ли я среди них человеком, который любит покритикован., негодовать в адрес конкретных людей?». Затем задайте себе вопрос: «Зачем мне нужно критиковать дру- 1114 I м-..14 мпс oiпою выгода?». Не спешите ловиться на

\. р.ишоп. шп lamni: что вы де не можете мириться с

иг» п|Mii< I твое Ii.io, нечестностью и т. д.; что если не вы, то к го?; что вы боретесь за чистоту нравов, за светлое будущее всего человечества и т. д. И вообще, какие от это- ю Moiyrбыть выгоды? Сплошные потери — расшатанное ищнчи. е, нерпы никуда не годятся, никакой социальной полдержки, все от меня шарахаются и т. д. Но вам это i.’i’iiм ю же надо?! Ради бога, остановитесь, не начинай- ге нового тура рационализации. Задайте себе последний вопрос: «Что во мне присутствует, но скрыто от моего сочи. шпч, что мне страшно осудить в себе, потому что мм ‘ \и пап ним уже есть признание того, что осуждаемое во мне присутствует?».

Мнит fn.ni., >то и жестко сказано, но вероятность тою, чю вы (лнпмасгесь проецированием, велика именно в rexслучаях, когда вы с маниакальным упорством обвиняете вашего ближнего в каком-то грехе. Стоит призадуматься: обвиняя кого-нибудь в нечестности, не проецируете ли вы на этого человека свою собственную нечестность или по крайней мере близкую вероятность ее проявления. Обвиняя другого в первородном грехе, нужно помнить, что и вы потомок Адама.

Психология bookap

Проецирование — это, конечно, борьба, которую мы страшно любим, это борьба со своими ошибками,

5 Псих, защитано это борьба на чужой территории, на чужом человеке. Она для меня алиби: мне меняться не надо. В конечном счете проекция затрудняет ваши отношения с другими людьми. Кому понравится быть предметом нападок? Не каждый близкий понимает, что, осуждая его, вы вооб- ще-то осуждаете самого себя, но вместо себя поставили вашего ближнего. Проекция искажает ваше восприятие других людей, с одной стороны. В результате сплошные барьеры общения. Какая может быть успешность общения, когда в него вступают слепые, глухие?!

Нейротрансмиссия ацетилхолина (Раздел 1, Глава 11) Неврология в Интернете: Электронный учебник по неврологии | Кафедра нейробиологии и анатомии

11.1 Введение

Ацетилхолин, первый обнаруженный нейротрансмиттер, первоначально был описан Отто Лоуи как «вещество блуждающего нерва» из-за его способности имитировать электрическую стимуляцию блуждающего нерва. В настоящее время известно, что он является нейротрансмиттером во всех вегетативных ганглиях, во многих органах с вегетативной иннервацией, в нервно-мышечном синапсе и во многих синапсах в ЦНС.

В этой главе мы обсудим анатомию ацетилхолина, клеточную биологию, физиологические эффекты, роль в поведении и клиническое применение.

Рисунок 11.1 Структура ацетилхолина (АХ)

11. 2 Ацетилхолин в вегетативной нервной системе

В вегетативной нервной системе ацетилхолин ( ACh ) является нейротрансмиттером в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах. Они показаны на рис. 11.2 как красные АХ в ганглии. АХ также является нейротрансмиттером надпочечников продолговатого мозга и служит нейротрансмиттером во всех парасимпатических иннервируемых органах. АХ также является нейротрансмиттером потовых желез и пилоэректора мышцы симпатической ВНС (обозначены синим цветом на рис. 11.2).

Рисунок 11.2 Периферические и вегетативные участки, где АХ является нейротрансмиттером.

11.3 АХ в периферической нервной системе

В периферической нервной системе АХ является нейротрансмиттером в нервно-мышечном соединении между двигательным нервом и скелетной мышцей.

Рисунок 11.3 Распределение групп и проекций холинергических клеток в головном мозге крысы.

11.4 АХ в центральной нервной системе

В центральной нервной системе АХ обнаруживается главным образом во вставочных нейронах, показанных на рис. 11.3 в виде кластеров оранжевых и зеленых клеток. Также было идентифицировано несколько важных холинергических путей длинных аксонов. Примечательна холинергическая проекция от core basalis Meynert (в базальных отделах переднего мозга) к неокортексу переднего мозга и связанным с ним лимбическим структурам, представленным черным путем на рис. 11.3. Дегенерация этого пути является одной из патологий, связанных с болезнью Альцгеймера . Также имеется проекция от области медиальной перегородки и диагональной полосы к лимбическим структурам (синий). Большинство подкорковых областей иннервируются нейронами понто-мезэнцефальной области (фиолетовые на рис. 11.3).

 

11.5 Введение в клеточную биологию холинергического синапса

На рис. 11.4 кратко представлены биологические механизмы, участвующие в синтезе, хранении, секреции, взаимодействии с рецепторами и терминации ацетилхолина. Нажмите на область ячейки, описывающую эти процессы, чтобы узнать больше о каждом из них.

Рисунок 11.4

Нажмите на блоки, отмеченные (выше), чтобы увидеть подробности, или выберите из списка ниже.

1. Синтез ацетилхолина
2. Хранение ацетилхолина
3. Высвобождение ацетилхолина
4. Ацетилхолиновые рецепторы
   1. Никотиновая
   2. Мускариновый
5. Прекращение действия ацетилхолина

11.6 Синтез АХ

Рисунок 11.5 Диаграмма, показывающая роль ацетил-КоА в метаболизме глюкозы и холина в высокоаффинном поглощении в биосинтезе АХ.

Холинацетилтрансфераза (ХАТ): Как показано на рис. 11.5, АХ синтезируется в ходе одностадийной реакции, катализируемой биосинтетическим ферментом холинацетилтрансферазой. Как и в случае со всеми белками нервных окончаний, CAT продуцируется в теле холинергической клетки и транспортируется вниз по аксону к нервным окончаниям. И CAT, и ACh могут быть обнаружены по всему нейрону, но их самая высокая концентрация приходится на окончания аксонов. Наличие CAT является «маркером» того, что нейрон является холинергическим, только холинергические нейроны содержат CAT.

Ограничивающими скорость стадиями синтеза ацетилхолина являются наличие холина и ацетил-КоА . Во время повышенной активности нейронов повышается доступность ацетил-КоА из митохондрий, как и поглощение холина нервными окончаниями из синаптической щели. Ca ²⁺ , по-видимому, участвует в обоих этих регуляторных механизмах. Как будет описано позже, инактивация АХ преобразуется путем метаболизма в холин и уксусную кислоту. Следовательно, большая часть холин , используемый для синтеза ацетилхолина, образуется в результате переработки холина из метаболизированного ацетилхолина. Другим источником является расщепление фосфолипидов, фосфатидилхолина . Одной из стратегий повышения нейротрансмиссии АХ является введение холина в рацион. Однако это не было эффективным, вероятно, потому, что введение холина не увеличивает доступность холина в ЦНС.

11.7 Хранение АХ

Большая часть АХ в нервных окончаниях содержится в прозрачных (при осмотре под электронным микроскопом) пузырьках размером 100 мкм. Небольшое количество также свободно в цитозоле. Связанный с везикулами АХ не подвергается деградации ацетилхолинэстераза (см. ниже).

Поглощение АХ в запасные везикулы происходит посредством энергозависимого насоса, который подкисляет везикулы. Подкисленная везикула затем использует везикулярный транспортер АХ (ВАХТ) для обмена протонов на молекулы АХ. Не существует полезных фармакологических агентов для модификации холинергической функции посредством взаимодействия с депонированием АХ.

Интересно, что ген ВАХТ содержится в первом интроне ген холинацетилтрансферазы . Эта близость подразумевает, что два важных холинергических белка, вероятно, регулируются скоординировано.

Рисунок 11.6 Поглощение АХ с помощью ВАХТ и хранение в везикулах нейротрансмиттера включает обмен Н + на АХ.

11.8 Высвобождение АХ

Высвобождение АХ происходит через Ca ²⁺ стимулировал стыковку, слияние и деление пузырька с мембраной нервного окончания, как обсуждалось ранее.

Вы помните, что миниатюрных потенциалов концевой пластинки и квантового высвобождения в ответ на потенциалы действия в нервно-мышечном синапсе обусловлены высвобождением пакетов АХ из отдельных запасающих везикул (глава 5). Известно много токсинов , которые препятствуют этим процессам и эффективно предотвращают секрецию АХ. Примеры на рис. 11.6 показывают ботулинический токсин ингибирование и яд паука черной вдовы (BWSV) стимуляция высвобождения АХ.

Рисунок 11.7 Ca 2+ -зависимая секреция АХ и два токсина, которые модифицируют секрецию.

 

11,9 АХ-рецепторы

Существует два широких класса холинорецепторов: никотиновые и мускариновый . Эта классификация основана на двух химических веществах, которые имитируют действие АХ на никотин и мускарин в рецепторном участке.

В таблице I приведены некоторые свойства никотиновых и мускариновых рецепторов.

Таблица I Никотиновые и мускариновые рецепторы и их действие
Никотиновая	Мускариник
Связывать никотин	Связать мускарин
Блокируется кураре (тубокурарином)	Блокируется атропином
Связан с ионными каналами	Связан со вторыми информационными системами через G-белки (см. ниже)
Ответ краткий и быстрый	Ответ медленный и продолжительный
Расположены в нервно-мышечных соединениях, вегетативных ганглиях и в небольшой степени в ЦНС	Обнаруживается в мышцах миокарда, некоторых гладких мышцах и в отдельных областях ЦНС
Опосредованное возбуждение в клетках-мишенях	Опосредованное торможение и возбуждение в клетках-мишенях
Постсинаптический	Как пре-, так и постсинаптические

11.10 Никотиновый рецептор представляет собой ионный канал

Рисунок 11.8 Схема пяти субъединичных никотиновых рецепторов ACh в постсинаптической мембране в NMJ. АХ связывается с двумя а-субъединицами. В нижней половине показана молекулярная структура каждой субъединицы никотинового рецептора на основе аминокислотной последовательности, полученной из кДНК. Субъединицы β, γ и δ имеют структуру, аналогичную субъединице α.

Как указано в Таблице I, никотиновые рецепторы расположены в НМС, вегетативных ганглиях и редко в ЦНС.

Никотиновый рецептор АХ NMJ состоит из пяти полипептидных субъединиц: двух субъединиц α и по одной субъединице β, δ и γ (см. рис. 11.8). Воронкообразный внутренний ионный канал окружен пятью субъединицами. Поверхность связывания рецептора, по-видимому, находится в основном на α-субъединицах, вблизи внешней поверхности молекулы. Субъединицы содержат сайты узнавания агонистов, обратимых антагонистов и α -токсины ( α-токсин кобры и α -бунгаротоксин ).

В то время как никотиновый рецептор NMJ состоит из четырех различных видов субъединиц (2 α, β, γ, δ), нейрональный никотиновый рецептор также состоит только из двух типов субъединиц (2 α и 3 β).

Белки

Рисунок 11. 9 АХ, высвобождаемый во внеклеточное пространство, взаимодействует с мускариновыми рецепторами как на иннервируемой клетке, так и на нервном окончании АХ.

Мускариновые рецепторы, классифицируемые как рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR) , расположены в парасимпатических автономно иннервируемых внутренних органах, на потовых железах и пилоэректорных мышцах, а также постсинаптически и пресинаптически в ЦНС (см. Я). Мускариновый рецептор состоит из одного полипептида. Семь областей полипептида состоят из 20-25 аминокислот, расположенных в виде α-спирали. Поскольку каждая из этих областей белка заметно гидрофобна, они охватывают клеточную мембрану семь раз, как показано на рис. 11.9.. Считается, что пятая внутренняя петля и карбоксиконцевой хвост полипептидного рецептора являются местом взаимодействия мускаринового рецептора с G-белками (см. справа). Место связывания агониста представляет собой круглый карман, образованный верхними частями семи областей, пронизывающих мембрану.

АХ оказывает возбуждающее действие на нервно-мышечные синапсы, вегетативные ганглии, некоторые железистые ткани и ЦНС. Он оказывает тормозящее действие на определенные гладкие мышцы и на сердечную мышцу.

Рисунок 11.10 Мускариновые рецепторы представляют собой семь трансмембранных белков, которые передают свои сигналы через G-белки.

Биохимические реакции на стимуляцию мускариновых рецепторов включают захват рецептора, вызывающий изменение конформации связанного с ним GTP-связывающего белка ( G-белок ). G-белок состоит из трех субъединиц α, β и γ. В ответ на измененную конформацию мускаринового рецептора а-субъединица G-белка высвобождает связанный гуанозиндифосфат (ГДФ) и одновременно связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ) . Связывание GTP «активирует» G-белок, позволяя отделить α-субъединицу от тримерного комплекса и взаимодействовать с эффекторными системами, опосредуя специфические ответы. Присущая GTPase каталитическая активность G-белка гидролизует GTP обратно в GDP. Этот гидролиз прекращает действие G-белка. Таким образом, скорость гидролиза GTP определяет продолжительность времени, в течение которого G-белок остается активированным.

Ответы, опосредованные мускариновыми рецепторами через G-белки, включают:

Рисунок 11.11 Активированный G-белок взаимодействует с аденилатциклазой, активируя или ингибируя ее активность.

Ингибирование аденилатциклазы: Мускариновый рецептор посредством взаимодействия с ингибирующим ГТФ-связывающим белком ингибирует аденилатциклазу. Снижение продукции цАМФ приводит к снижению активации цАМФ-зависимая протеинкиназа , снижение частоты сердечных сокращений и силы сокращения.

 

 

Рисунок 11. 12а Стимуляция G-белком PLC β приводит к образованию DAG и IP 3 . DAG стимулирует PKC, а IP 3 высвобождает Ca 2+ из гладкого ER.		Рисунок 11.12b Стимуляция рецепторов IP 3 четырьмя молекулами стимулирует высвобождение Ca 2+ из гладкого ЭР.

Стимуляция фосфолипазы C: Мускариновый рецептор активирует фосфолипазу C, специфичную к фосфоинозитиду (PLC _β ), посредством взаимодействия с GTP-связывающим белком. Как показано на рис. 11.12а, гидролиз фосфатидилинозитолбисфосфата дает двух вторичных мессенджеров; инозитолтрифосфат (IP ₃ ) и диацилглицерол (DAG). DAG активирует протеинкиназу C (не показано). На клеточные ответы влияет фосфорилирование PKC белков-мишеней. Как показано на рис. 11.12b, IP ₃ диффундирует в гладкий эндоплазматический ретикулум (ER), где он взаимодействует с рецепторами IP ₃ , увеличивая высвобождение Ca ²⁺ из места внутриклеточного хранения.

 

 

Рисунок 11.13 G-белок напрямую увеличивает проводимость K + , взаимодействуя с каналами K + .

Активация каналов K ⁺ : В ответ на стимуляцию мускариновых холинергических рецепторов GTP-связывающий белок также может напрямую взаимодействовать с каналами K ⁺ для увеличения K ⁺ проводимость, (рис. 11.13). Это увеличение проводимости увеличивает мембранный потенциал покоя в миокардиальных и других клеточных мембранах, что приводит к ингибированию.

 

 

 

 

 

11.12 Прекращение действия АЧ

900 12

Рисунок 11.14 Гидролиз АХ до ацетата и холина в НМС и холинергических синапсах.

АХ лишь кратковременно связывается с пре- или постсинаптическими рецепторами. После отделения от рецептора АХ быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) , как показано на рис. 11.14. Этот фермент имеет очень высокую скорость катализа, одну из самых высоких, известных в биологии. АХЭ синтезируется в теле нейрона и распределяется по нейрону за счет аксоплазматического транспорта. АХЭ существует в виде альтернативно сплайсированных изоформ, различающихся по составу субъединиц. Вариант NMJ представляет собой гетеромерный белок, состоящий из четырех субъединиц, соединенных с хвостом коллагена, который прикрепляет мультисубъединичный фермент к клеточной мембране постсинаптической клетки (рис. 11.14). Эта четырехсубъединичная форма удерживается вместе сульфгидрильными связями, а хвост закрепляет фермент в внеклеточный матрикс в НМС. Остальные изоформы гомомерны и свободно растворимы в цитоплазме пресинаптической клетки. АХЭ, в отличие от ХАТ, обнаружена и в нехолинергических нейронах. Кроме того, в организме существуют другие холинэстеразы, которые также способны метаболизировать ацетилхолин. Они называются псевдохолинэстеразами.

Препараты, ингибирующие расщепление ацетилхолина, эффективны для изменения холинергической нейротрансмиссии. Фактически необратимое ингибирование АХЭ изопропилфлуороэфиры настолько токсичны, что могут быть несовместимы с жизнью, препятствуя дыханию мышц. Это торможение возникает из-за того, что молекулы АХ накапливаются в синаптическом пространстве, удерживают рецепторы занятыми и вызывают паралич. Двумя примечательными примерами являются инсектициды и газы, используемые в биологическом оружии . Механизм действия этих необратимых ингибиторов АХЭ заключается в том, что они карбамилируют АХЭ, делая ее неактивной. Карбамилирование инактивирует как ацетил-, так и холин-связывающие домены. Недавно разработанное противоядие от этих ингибиторов расщепляет нервно-паралитический газ, так что он диссоциирует от АХЭ.

В отличие от необратимых ингибиторов, обратимые ингибиторы АХЭ эффективны для кратковременного повышения уровня АХ и эффективны при заболеваниях и состояниях, при которых желательно повышение уровня АХ. Клинически важное соединение эзерин (физостигмин) обратимо ингибирует АХЭ.

11.13 Физиология

Активация никотинового рецептора вызывает открытие канала, образованного рецептором. Это увеличивает движение Na+ в клетку-мишень, что приводит к деполяризации и генерации потенциала действия. Это быстро развивающееся изменение, называемое быстрым EPSP показан на рисунках 4.3 и 6.2.

Рисунок 11.15 Быстрая деполяризация клетки за счет активации никотиновых рецепторов.

Мускариновый рецептор активация постсинаптических клеток может быть как возбуждающей, так и тормозной, всегда начинается медленно и длится долго (таблица I). На рис. 11.16 и рис. 11.17 показаны возбуждающий и тормозной постсинаптические потенциалы в симпатическом ганглии. Как описано ранее, активация G-белка лежит в основе всех действий мускариновых рецепторов, что объясняет их медленное начало.

Рисунок 11.16		Рисунок 11.17
Медленный ВПСП и ТПСП образуют симпатический ганглий крысы.

11.14 Поведение

Быстрый характер синаптической передачи, опосредованной никотиновым рецептором, согласуется с его ролью в НМС и ганглиях ВНС. Мало что известно о роли никотиновых рецепторов в поведении ЦНС. Ясно, что никотиновая стимуляция каким-то образом связана с подкреплением, о чем свидетельствует распространенность никотиновой зависимости среди людей.

Мускариновые рецепторы, напротив, являются важными медиаторами поведения в ЦНС. Одним из примеров является их роль в модуляции цепей управления двигателем в базальных ганглиях. Вторым примером является их участие в обучении и памяти. Последнее выводится из двух типов наблюдений: 1) мускариновые антагонисты являются агентами амнезии и 2) ухудшение холинергической иннервации неокортекса связано с потерей памяти при болезни Альцгеймера.

11.15 Клинический

Болезнь Альцгеймера : Заболевание, при котором происходит заметное ухудшение ЦНС, отличительным признаком которого является прогрессирующее слабоумие. Одной из характеристик этого заболевания является выраженное снижение концентрации АХ в коре головного мозга и хвостатом ядре.

Миастения гравис : Заболевание нервно-мышечного синапса, при котором рецепторы АХ разрушаются под действием собственных антител пациента.

Холинергическая фармакология : Многочисленные лекарства используются в клинике для взаимодействия с холинергическими системами. В таблице II приведены основные области применения холинергических препаратов.

11.16 Холинергические фармакологические средства

Таблица II Холинергические фармакологические агенты
Препарат	Действие	Клиническое использование
Атропин (и другие антихолинергические средства)	Блокирует мускариновые рецепторы	Расслабляет мышцы глаза, вызывая расширение зрачка. Используется при воспалении глаза и при осмотре глаз.
Замедляет деятельность желудка и кишечника и уменьшает секрецию кислоты. Поэтому применяют при желудочных спазмах, диарее, дивертикулите, панкреатите, ночном недержании мочи, укачивании.
Были некоторые показания к применению этого препарата в течение Болезнь Паркинсона .
Скополамин	Блокирует мускариновые рецепторы ЦНС	Используется местно для предотвращения головокружения, тошноты и других проявлений укачивания.
Амантадин (Симметрел)	Блокирует мускариновые рецепторы	Антидискинетики, используемые для лечения болезни Паркинсона и дискинезии, связанной с антипсихотическими препаратами
Бетанехол	Мимик АЧ	Используется для лечения задержки мочи и стимуляции перистальтики кишечника.
Такрин (Cognex)	Блоки АЧ поломка	Лечение болезни Альцгеймера
Эзерин или физостигмин	Блоки АЧ поломка	Снижает внутриглазное давление и используется для лечения глаукомы
Используется для диагностики и лечения миастении гравис

Проверьте свои знания

Вопрос 1 А Б С Д Е Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище B. Повышение продукции ацетилкоэнзима А C. Повышение содержания холина в пище D. Увеличение поглощения холина E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище Этот ответ НЕВЕРЕН. Применение препаратов для повышения выработки ацетилкоэнзима А неэффективно для повышения нейротрансмиссии ацетилхолина. B. Повышение продукции ацетилкоэнзима А C. Повышение содержания холина в пище D. Увеличение поглощения холина E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище B. Повышение выработки ацетилкоэнзима А. Ответ ПРАВИЛЬНЫЙ! Хотя введение препаратов для повышения выработки ацетилкоэнзима А неэффективно для повышения нейротрансмиссии ацетилхолина, холинергические нейроны увеличивают выработку кофермента А как средство повышения доступности ацетилхолина для нейротрансмиссии. C. Повышение содержания холина в пище D. Увеличение поглощения холина E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище B. Повышение продукции ацетилкоэнзима А C. Повышение содержания холина в пище Этот ответ НЕВЕРЕН. Хотя доступность холина для холинергических нейронов ограничивает скорость синтеза ацетилхолина, исследования на животных и людях показывают, что введение холина неэффективно для усиления холинергической нейротрансмиссии. D. Увеличение поглощения холина E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище B. Повышение продукции ацетилкоэнзима А C. Повышение содержания холина в пище D. Повышение поглощения холина. Это ПРАВИЛЬНЫЙ ответ! Хотя прием холина с пищей неэффективен как средство усиления нейротрансмиссии ацетилхолина, холинергические нейроны увеличивают поглощение холина как средства усиления синтеза ацетилхолина для нейротрансмиссии. E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы Что из перечисленного эффективно повышает уровень ацетилхолина в синапсах или нервно-мышечных соединениях? (ПРИМЕЧАНИЕ. Правильных ответов несколько.) A. Повышение содержания ацетилкоэнзима А в пище B. Повышение продукции ацетилкоэнзима А C. Повышение содержания холина в пище D. Увеличение поглощения холина E. Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы. Ответ ПРАВИЛЬНЫЙ! Ингибиторы ацетилхолинэстеразы являются наиболее эффективными средствами для повышения уровня ацетилхолина либо в холинергических нейронах, либо в нервно-мышечных соединениях. Эти препараты используются для лечения болезни Альцгеймера, миастении и во многих других ситуациях, когда желательно усиление холинергической нейротрансмиссии.

 

Механизм действия и психофармакология

Карипразин — атипичный антипсихотический препарат с уникальным фармакологическим профилем и разнообразным клиническим применением.

Частичный агонист дофаминовых D3/D2-рецепторов и частичный агонист серотониновых 5-HT1A-рецепторов с высоким сродством к D3-рецепторам.

Карипразин — антипсихотик третьего поколения, используемый для лечения широкого спектра психических расстройств, от шизофрении до биполярного расстройства и большого депрессивного расстройства.

Было обнаружено, что он эффективен при лечении как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении, а также при лечении биполярного расстройства и депрессии.

Кроме того, было обнаружено, что карипразин безопасен и хорошо переносится с минимальными побочными эффектами и низким риском метаболического синдрома и увеличения веса.

Уникальный фармакологический профиль карипразина и клиническое применение делают его привлекательным вариантом лечения многих состояний.

Карипразин (Врайлар, Реагила) был одобрен в сентябре 2015 года для лечения шизофрении и неотложной терапии маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I, в качестве монотерапии. [МакКормак 2015]

Карипразин также был недавно одобрен в США для использования в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам для лечения БДР у взрослых. [Он не одобрен в Австралии для этого показания).

Карипразин, или N-алкилпиперазин, представляет собой органическое соединение, состоящее из фенильной группы, связанной с пиперазиновым скелетом. [Citrome 2013]

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Предполагается, что механизм действия карипразина опосредован частичным агонизмом дофаминовых D2/D3 рецепторов, серотониновых 5-HT1A рецепторов и антагонизмом серотониновых 5-HT2A рецепторов.

Карипразин также проявляет низкое сродство к рецепторам альфа-типа 1А, где он действует как антагонист. Сообщается, что карипразин не имеет заметного сродства к мускариновым рецепторам.

Сродство связывания:

Карипразин имеет очень высокое сродство связывания со следующими рецепторами:

• Дофамин D3
• Дофамин D2L
• Дофамин D2S
• Серотонин 5-HT1A
• Серотонин 5-HT2B

Существуют две изоформы рецептора D2 с различными функциями: [Martel & Gatti McArthur, 2020]

Рецептор D2S:

• D2S доминирует в телах клеток и проекционных аксонах дофаминергических клеток среднего мозга ( средний мозг)
Известно, что
• ауторецепторы D2S (на дендритах и ​​соме) ингибируют возбуждение клеток, активируют обратный захват DA и ингибируют синтез DA
• D2S может ингибировать рецептор следовых аминов TAAR1 с конечным потенцирующим эффектом на высвобождение DA в стриатуме

D2L-рецептор:

• Постсинаптический рецептор сильно экспрессируется нейронами в стриатуме и nACC, структурах мозга, на которые нацелены дофаминовые окончания.
• Путь активации D2L представляет собой основной стимул для образования дендритов в стриатопаллидных MSN (средние шипиковые нейроны)
• D2L-рецептор в основном участвует в регуляции фосфорилирования DARPP-32 в постсинаптических полосатых MSN. DARPP-32 действует как интегратор сигналов дофамина и глутамата.
• нейронов MSN являются реципиентами как дофаминовых, так и глутаматергических (от префронтальной коры и таламуса) проекций; они представляют собой основной нейронный элемент как для гипотез DA, так и для гипотез NMDA при шизофрении.

Читать дофаминовую гипотезу при шизофрении.

Прочтите гипотезу NMDA в статье об анти-NMDA-энцефалите.

Роль антагонизма D3:

Карипразин имеет более высокое сродство к рецепторам D3, чем к рецепторам D2 (сродство к D3 в 3–10 раз выше, чем у арипипразола), что является уникальным по сравнению с другими атипичными нейролептиками, такими как арипипразол и брекспипразол.

Исследование in vivo на крысах показало, что карипразин увеличивает отток 5HT, NA и DA в прилежащем ядре (nACC) и гиппокампе; Отток глицина и глутамата только в nACC. Увеличение нейротрансмиттеров в ключевых областях (nACC и гиппокамп) способствует терапевтической эффективности при шизофрении и биполярном расстройстве. [Хуанг и др. 2019]

Высокое сродство к карипразину функционально выше, чем сродство самого дофамина к рецептору D3. Таким образом, при наличии дофамина в мозгу живого человека карипразин является единственным нейролептиком, блокирующим D3-рецепторы. [Шталь, 2016]

Роль рецепторов D3: 

Рецепторы D3 расположены в мезолимбических областях мозга и контролируют вознаграждение, эмоции и мотивацию.

Предполагается, что D3-рецепторы играют роль в модуляции негативных симптомов, настроения и когнитивных функций. [Correll C & Schooler N et al., 2020]

• Антагонизм и частичный агонизм дофаминовых D3-рецепторов может способствовать улучшению социального взаимодействия, антиангедоническим и прокогнитивным эффектам.
Антагонизм
• D3 в среднем мозге может усиливать нейротрансмиссию дофамина в префронтальную кору и прилежащее ядро, реверсируя гиподофаминергическое функционирование, связанное с негативными симптомами и дефицитом настроения.
• Повышение уровня дофамина в префронтальной коре может активировать рецепторы D1, что, в свою очередь, может способствовать дальнейшему улучшению когнитивных функций и уменьшению негативных симптомов.
Также известно, что 90–119 рецепторов D3 повышают уровень ацетилхолина в префронтальной коре и регулируют глутаматергическую возбудимость.

Прочитайте подробный обзор негативных симптомов шизофрении.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ

Фармакокинетика

Карипразин хорошо всасывается и может приниматься независимо от приема пищи. Он достигает пиковых концентраций в течение 3–6 часов, а период полураспада составляет от 2 до 4 дней. Карипразин имеет два основных метаболита, десметилкарипразин (DCAR) и дидесметилкарипразин (DDCAR), и оба метаболита имеют профили связывания с рецепторами, сходные с карипразином. [Кисс и др. 2019]

• DCAR достигает равновесной концентрации в течение 1–2 недель
• DDCAR достигает равновесной концентрации в течение 4–8 недель; период полувыведения составляет 1-3 недели.
• Активный метаболит с периодом полураспада 1–3 недели, самым продолжительным среди всех атипичных нейролептиков

Используя период полувыведения общего карипразина (сумма карипразина и его основных активных метаболитов DCAR и DDCAR), был оценен маркер времени в 3 недели для равновесного состояния. [Citrome L, 2013]

Из-за длительного периода полувыведения карипразина и его активных метаболитов изменения дозы не будут полностью отражаться в плазме в течение нескольких недель. В течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы пациентов следует наблюдать за нежелательными реакциями и ответом на лечение.

Лекарственные взаимодействия

Карипразин активно метаболизируется в печени CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 посредством гидроксилирования и деметилирования. Таким образом, пациентам, которым в настоящее время назначают известные ингибиторы фермента CYP3A4, рекомендуется уменьшить дозу на 50%.

Австралийский PI не рекомендует снижать дозу Reagila на 50% при одновременном применении сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4, но это противопоказание.

В Австралийском ИП указано следующее: [REAGILA PI]

REAGILA противопоказан при одновременном применении сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 и сильных или умеренных индукторов CYP3A4.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 включают атипичные антидепрессанты, нефазодон и противогрибковые препараты (например, итраконазол и кетоконазол), а также антиретровирусные препараты (например, ритонавир, индинавир и саквинавир).
• Клиническое влияние индукторов CYP3A4 на фармакокинетику карипразина, таких как карбамазепин, модафинил, фенитоин, рифамицин и зверобой продырявленный, не изучалось.

Узнайте больше о фармакогеномике и просмотрите таблицы важных ферментов CYP с их субстратами, индукторами и ингибиторами.

ДОЗИРОВКА

Шизофрения:

Взрослые: 1,5–6 мг один раз в день в одно и то же время дня независимо от приема пищи. [ВРИЛАР ПИ]

• Начальная доза: 1,5 мг/сутки
• День 2: можно увеличить до 3 мг/день
• В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшие корректировки дозы могут быть сделаны с шагом 1,5 мг или 3 мг до максимальной дозы 6 мг/сут.

Австралийский Reagila PI заявляет следующее: [REAGILA PI]

• Принимать один раз в день в одно и то же время дня независимо от приема пищи.
• Рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг один раз в сутки.
• После этого доза может быть увеличена с шагом 1,5 мг в зависимости от эффективности и переносимости до максимальной дозы 6 мг/день, если это необходимо.
• Следует поддерживать наименьшую эффективную дозу в соответствии с клинической оценкой лечащего врача.

Биполярное расстройство I типа:

Для пациентов с биполярным расстройством I типа (острые маниакальные или смешанные эпизоды) целевая доза составляет от 3 до 6 мг/день. При обоих показаниях допускается корректировка титрования на 1,5 или 3 мг/сут. [Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США]

Дозы различны для разных состояний настроения по всему спектру.

Биполярная депрессия:

• 1,5 мг/день наиболее эффективно при биполярной депрессии, особенно у лиц без субсиндромальных маниакальных симптомов

Биполярная депрессия с субсиндромальными маниакальными симптомами :

• 1,5 мг/день или 3,0 мг/день

Мания с сопутствующими депрессивными симптомами или без них.

• 3,0-6,0 мг/день

Карипразин прошел клинические испытания в более высоких дозах; однако дозы, превышающие 6 мг/сутки, не давали значительного дополнительного эффекта.

В Австралии карипразин не одобрен для лечения биполярного расстройства.

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ КАРИПРАЗИНА

Карипразин и два его основных метаболита накапливаются со временем, поэтому побочные эффекты могут проявиться через несколько недель.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были акатизия, ЭПС, бессонница, головная боль, головокружение, тремор и желудочно-кишечные расстройства. [Цитром, 2018]

 

• Обычно сообщалось о легкой или средней степени тяжести акатизии; однако, независимо от степени тяжести, это часто приводило к отмене карипразина. Высокое сродство к рецептору альфа-1В гипотетически связано с уменьшением экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и акатизии.
• Акатизия, вызванная антипсихотиками, может усугубить психиатрические симптомы и вызвать насилие, агрессию и самоубийство. [Лор и др. 2015]
• Акатизию можно предотвратить медленным повышающим титрованием. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от ответа и переносимости.
• Лечебные меры включают незначительное снижение дозы или прием анти-EPSE препаратов. [Просмотреть видео о лечении акатизии]

Метаболический синдром

Кроме того, антипсихотики второго поколения связаны с метаболическими побочными эффектами, и поэтому существует вероятность возникновения метаболического синдрома. Клинически значимое увеличение веса (по сравнению с плацебо) было зарегистрировано в большом мета-анализе применения карипразина при шизофрении, биполярном расстройстве и униполярной депрессии. [Лао и др. 2016]

Более поздний сетевой метаанализ, сравнивающий 18 нейролептиков на метаболическую функцию, показал следующее для карипразина и плацебо. [Pillinger et al., 2020]

• Отсутствие признаков увеличения массы тела при приеме карипразина
• Нет признаков изменения общего холестерина
• Снижение уровня холестерина ЛПНП
• Нет убедительных доказательств изменения уровня холестерина ЛПВП
• Нет убедительных доказательств изменения концентрации триглицеридов
• Нет убедительных доказательств изменения концентрации глюкозы

Для указания на шизофрению карипразин по сравнению с двумя другими частичными агонистами имеет следующий ранговый порядок: [Citrome, 2018]

Склонность к увеличению веса ине

Склонность к сонливости

• Арипипразол > Брекспипразол > Карипразин

Склонность к акатизии

• Карипразин > Арипипразол > Брекспипразол

Наконец, в рамке имеется предупреждение о повышенной смертности среди пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, поэтому карипразин не одобрен для этой группы пациентов. [Vrylar, листок-вкладыш]

Карипразин также связан с поздней дискинезией, которая связана с блокадой допамина. Хотя вероятность поздней дискинезии нельзя предсказать, она чаще возникает у пожилых людей.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Шизофрения:

В Европе на этикетке карипразина указано, что он преимущественно уменьшает негативные симптомы у пациентов с шизофренией. Эта поддержка основана на результатах крупного 26-недельного клинического исследования, опубликованного в журнале The Lancet. [Németh et al. 2017]

• В РКИ сравнивали эффекты фиксированных доз карипразина; 3 мг, 4,5 мг или 6 мг в день и рисперидон; 3 мг, 4 мг или 6 мг в день при преобладании негативных симптомов у пациентов со стабильными и ограниченными позитивными симптомами и без соответствующей депрессии или ЭПСЭ показали значительные различия и клинически значимое улучшение как негативных симптомов, так и функциональных нарушений в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном, что свидетельствует о значимом клиническая польза карипразина при негативных симптомах. [Немет Г. и др., 2017]
• Превосходство в отношении улучшения негативных симптомов при применении карипразина также сопровождалось улучшениями по Шкале улучшения общего клинического впечатления и Шкале личных и социальных показателей, указывая на то, что улучшение негативных симптомов с помощью карипразина приводило к клинически значимым преимуществам.
• Антагонизм к D3-рецепторам усиливает дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в префронтальной коре [Stahl, 2017], что может помочь облегчить негативные и когнитивные симптомы.

Ниже приведены выводы из реального опыта и рекомендации Международной группы экспертов по лечению шизофрении карипразином: [Fagiolini et al., 2020] в целом, и это, как правило, более молодые пациенты.

О достаточном клиническом опыте применения карипразина у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не сообщалось.

Две другие основные группы, считающиеся «кандидатами первой линии» для карипразина, — это лица с преимущественно негативными симптомами и лица с метаболическим синдромом, в том числе этнические группы/неевропейцы с различными метаболическими профилями.

У большинства пациентов можно успешно лечиться на дозе 1,5–3,0 мг, но это зависит от нескольких факторов, таких как тяжесть симптомов и условия лечения (внебольничные/стационарные пациенты), при этом более тяжелые симптомы часто требуют более высоких доз, а другие пациенты характеристики, например, ИМТ (более высокий ИМТ обычно требует более длительных периодов времени для достижения устойчивого состояния и, следовательно, терапевтических уровней и может потребовать более быстрого графика титрования или более высокой начальной дозы для более раннего достижения терапевтических концентраций в крови).

При наличии тяжелых симптомов обычно необходимо быстро увеличить дозу (4,5–6 мг).

Пациенты с бессонницей или ажитацией, получающие лечение карипразином, часто нуждаются в дополнительном лечении бензодиазепинами или другими седативными средствами (миртазапин, тразодон или антипсихотики в низких дозах). В этих случаях обычно требуется карипразин в дозах 4,5–6 мг.

Пациентам с резистентностью к лечению требуется самая высокая доза (6,0 мг).

Многие врачи сообщали об улучшении симптомов при приеме 3,0 мг, в частности, о благоприятном долгосрочном воздействии на негативные симптомы при приеме 3,0 мг без необходимости увеличения дозировки.

Следует соблюдать осторожность при снижении дозы препаратов с выраженным антигистаминным/антимускариновым действием, таких как оланзапин, кветиапин или клозапин. У стабильных пациентов переход с рисперидона обычно не связан с гистаминергическим/мускариновым рикошетом. Однако возможен дофаминергический отскок, поэтому обычно рекомендуется перекрытие не менее 2–3 недель.

Если пациент находится в стабильном состоянии и получает лечение оланзапином, кветиапином или клозапином, смена препарата обычно выполняется в течение более длительного периода времени (3–4 недели) из-за риска как антигистаминного/мускаринового, так и дофаминергического рикошета.

См. стратегии переключения

Основные характеристики пациента для использования:

• Первый эпизод психоза
• Негативные симптомы шизофрении
• Шизофрения и сопутствующее расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ – карипразин является частичным агонистом дофаминовых рецепторов D2/D3. Таким образом, он может играть роль в снижении тяги к алкоголю у пациентов с шизофренией и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ.
• Карипразин улучшает социальное функционирование и может применяться в качестве дополнительной терапии (в низких дозах) у резистентных к лечению пациентов, в том числе при приеме клозапина или нейролептиков длительного действия (LAI).
• В двух отчетах о случаях добавления карипразина к клозапину была показана замечательная и относительно быстрая эффективность при лечении пациентов с неадекватным ответом на клозапин. Сообщений о побочных эффектах не поступало. [Де Берардис и др., 2019] 90 120
• Еще одна серия случаев (n = 5 случаев) показала преимущества аугментации клозапина карипразином при негативных симптомах. В 4 из этих случаев другие стратегии аугментации, включая аугментацию амисульпридом, оказались неэффективными. Доза карипразина во всех случаях составляла 1,5 мг/сут. [Олойеде и др., 2022]
• Пациенты со значительными побочными эффектами (например, метаболическими побочными эффектами, гиперпролактинемией или седативным эффектом) от других нейролептиков в периоды стабильности.

Расстройства настроения: [Stahl et al., 2020]

Биполярная депрессия:

• Карипразин является первым частичным агонистом дофамина-серотонина, предпочитающим D3 (наряду с с антагонистами кветиапином, комбинацией оланзапин/флуоксетин и луразидоном ) Одобрен FDA для лечения биполярной депрессии.

Биполярное расстройство I типа:

• Карипразин одобрен FDA для лечения биполярного расстройства I типа от мании до депрессии.

Монополярная депрессия:

• Одно положительное исследование и другие продолжаются в качестве усиливающего средства у пациентов с униполярной депрессией.

RANZCP Руководство по расстройству настроения 2020 [Malhi et al., 2021]

Острая биполярная депрессия:

• Антипсихотические препараты второго поколения (АВП): кветиапин является препаратом первого выбора, за ним следуют луразидон и карипразин.
• Карипразин и луразидон не одобрены в Австралии для лечения биполярного расстройства.

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, сопутствующие аффективным расстройствам и психозам: [Newman, 2023].

Постулированные механизмы эффективности селективного D ₃ R антагониста/частичного агониста, такого как карипразин, при лечении расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ:

• Регуляция мотивации к самостоятельному приему лекарств посредством воздействия на мезолимбическую систему, которая тесно связана с обучением в ответ на прием лекарств.
• Нарушение реакции на стимулы, связанные с наркотиками (например, наркотики, сигналы окружающей среды, стресс и т. д.), которые играют ключевую роль в восстановлении поведения, связанного с поиском наркотиков.

Карипразин продемонстрировал преимущества в снижении употребления метамфетамина у пациентов с психозом в серии случаев.